Совет молодых ученых. Земные формулы небесной науки

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

С одной стороны, наука должна познавать глубинные процессы природы, чтобы создавать научный задел, с другой, обязана думать о практическом применении достижений. Что важнее — наука высокая или приземленная, — мнения существуют разные.

В этой связи любопытно было послушать заочный спор авторитетных белорусских ученых, которых пригласили на заседание круглого стола «Химия: инновации в медицине и фармацевтике», организованного Советом молодых ученых НАН Беларуси и призванного укрепить междисциплинарное сотрудничество.

Обращаясь с напутствиями к молодым коллегам, одни академики желали им ориентироваться на сегодняшние актуальные потребности медицины, а другие призывали не бояться искать новое, даже если пока не ясно, где оно найдет применение. Думается, услышаны были и тот и другой довод. Во всяком случае, доклады и дискуссия говорят о том, что разумный баланс между фундаментальными и прикладными исследованиями в отечественной науке соблюдается. Хотя в разговоре приняли участие молодые ученые НАН Беларуси, учреждений Минздрава и вузов, назвать их начинающими исследователями нельзя. Многие возглавляют лаборатории, имеют достижения мирового уровня.

В докладе «Разработка лекарств нового поколения. Биоинженерия в клеточной терапии» заведующий отделом молекулярных биотехнологий Института биоорганической химии НАН Беларуси, кандидат химических наук Андрей Гилеп привел любопытный факт, говорящий о безусловной пользе работы над новыми лекарственными препаратами даже тогда, когда кажется, что тягаться с мировыми гигантами фармацевтики бессмысленно.

— Когда была острая потребность в диагностической системе для раннего выявления рака молочной железы, тест, который предлагали зарубежные компании, стоил от 400 до 750 долларов США. Совместно с коллегами из РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова мы разработали альтернативный метод, он работает до сих пор. Благодаря этому только для нашей страны компания снизила цену на тест до 140 долларов США. То есть наличие альтернативы заставляет внешних участников уменьшать стоимость. Да, мы должны понимать, что отечественное в силу ограниченности внутреннего рынка не всегда дешевле, не всегда самое лучшее в мире. Но мы существуем в рамках определенной инфраструктуры. И если загубим науку, будем покупать все импортное. В будущем это может стоить очень дорого.

Касательно уровня того, что делается в нашей лаборатории (мы сконцентрировали свои усилия на изучении цитохромов Р450, работе с мишенями для лекарственных препаратов, предназначенных для онкологии, кардиологии, инфекционных заболеваний), то смею вас заверить, он очень высокий. Наша продукция, созданная на основе собственных научных достижений в структурной биологии и биоорганической химии, поставляется по всему миру через известную корпорацию и пользуется успехом.

Говоря о сложностях, с которыми сталкиваются разработчики фармацевтической продукции, ученый привел пример с аспирином. Долгое время никто не знал, на что он действует. Только через десятилетия благодаря научным исследованиям удалось установить, что он специфически блокирует определенные группы ферментов и тем самым оказывает желаемое действие.

На сегодня невозможно зарегистрировать лексредство, если не известна его мишень. Доходит до парадоксов. Например, с помощью клеточных технологий был создан лекарственный препарат, но не подтвердилась его первоначальная мишень, и, несмотря на то что предложенное средство успешно прошло вторую фазу клинических испытаний, оно так и не зарегистрировано.

Потому что действует эффективно, но непонятно на что…

С работой «Реагенты и средства доставки для генной терапии» выступила старший научный сотрудник лаборатории химии биоконъюгатов Института физико-органической химии НАН Беларуси кандидат химических наук Ольга Шарко.

Это новое направление не только в Беларуси, но и в мире. В отличие от геномной терапии («молекулярные ножницы», как ее еще называют, т. к. происходит разрезание ДНК), генная работает на стадии трансляции. То есть, когда у человека при плохой наследственности или из-за каких-то факторов синтезируются белки с нарушенными свойствами или они вырабатываются в неправильных количествах, а патологию сложно устранить известными методами, в этом случае перспективно ингибирование синтеза проблемных белков в организме.

Исследования в области генной терапии развиваются успешно. В лаборатории есть 10-летний опыт по автоматическому синтезу ДНК-олигонуклеотидов, осваивается переход от ДНК-синтеза к РНК-синтезу. Кроме того, для генной терапии нужны не просто РНК, а с модификациями, которые позволяли бы этим молекулам, попадая в организм, добраться до места действия, не подвергаясь разрушению. Такими модификациями, а также системами их доставки, исследователи занимаются также и достигли серьезных результатов. Это передний край науки, и о клинических опытах речь пока не идет. Однако без таких работ невозможен прогресс в медицине.

Название доклада научного сотрудника Института физико-органической химии НАН Беларуси Алексея Клецкова истаршего научного сотрудника Института физиологии НАН Беларуси кандидата биологических наук Маргариты Досиной — «Сочетанное применение гетероциклических соединений и химиотерапевтических препаратов в биомедицинских технологиях».

Любопытно, что эта работа, выполняемая в тандеме и нацеленная на создание противоопухолевых средств, начиналась с поиска соединений, способных подстегивать действие известных… инсектицидов.

Проводя классический тотальный скрининг, ученым удалось получить интересные результаты и обнаружить соединения, которые, не проявляя активности, оказались способными значительно усиливать действие инсектицидов.

Эти же подходы решено было использовать для совершенствования химиотерапевтических противораковых препаратов,которые, как и инсектициды, по сути представляют собой яды.

— Нам было интересно, сможем ли мы добиться усиления действия этих ядов на нежелательные клетки, — поясняет Алексей Клецков.

— При этом мы понимали, что необходимо развиваться, и при поиске потенциальных соединений для синтеза подключали другие методы, такие как молекулярный докинг, работа с базами данных. В итоге были синтезированы модифицированные аналоги и гетероаналоги, которые впоследствии мы передали на скрининг в Институт физиологии НАН Беларуси и получили интересные результаты по их индивидуальной активности. Оказалось, что синтезированные нами молекулы действительно способны усиливать действие известных химиопрепаратов. В экспериментах была показана возможность снижения побочных эффектов химиопрепаратов при сохранении их противоопухолевого действия за счет сочетанного применения с гетероциклическими соединениями. При этом последние использовались в дозировках, при которых не наблюдается токсических эффектов в отношении живых клеток, что показали опыты на мышах. Таким образом, результат есть, и мы планируем его зарегистрировать.

Осталось выяснить механизм действия, проверить некоторые другие гетероциклические соединения и перейти к доклиническим испытаниям. Данный этап, по признанию авторов, будет сложным, так как требуется инвестор. Пока переговоры с представителями «Сколково» результата не принесли, хотя полученный эффект их впечатлил. Для продвижения разработки необходимо еще получить результаты "доклиники", показать, на какую мишень препарат действует.

БелМАПО на круглом столе представлял аспирант кафедры пластической хирургии и комбустиологии Халид Рустамов с докладом «Микрохирургические технологии в лечении лицевого паралича». Это совместная работа с врачами Республиканского центра пластической хирургии и микрохирургии на базе МОКБ.

— Лицевой паралич — собирательное понятие, чаще употребляют словосочетание «паралич лицевого нерва», что вообще-то не совсем грамотно, так как паралича нерва не может быть, может быть паралич мимических мышц, — пояснил докладчик. — В большинстве случаев речь идет о параличе Белла (38%), но поскольку он хорошо поддается лечению простыми средствами, то пациентами хирургов становятся пострадавшие от последствий удаления невриномы слухового нерва, других онкологических и доброкачественных новообразований, жертвы поражения вирусом Varicella zoster, просто травмированные в результате несчастных случаев.

Представленная работа затрагивает междисциплинарную проблему и имеет отношение к неврологии, нейрохирургии, физиотерапии, челюстно-лицевой хирургии, оториноларингологии и микрохирургии. Ее цель — оценка предложенной и проверенной в клинике методики аутотрансплантации сегмента нежной мышцы бедра с реиннервацией жевательным нервом. Операция, а это длительное вмешательство, с применением телескопического увеличения, выполняется двумя бригадами хирургов: одна забирает мышцу на бедре, вторая работает на лице.

Как показывает практика и доказывают продемонстрированные докладчиком снимки пациентов до операции и спустя месяцы после нее, пересаженный сегмент мышцы бедра в полной мере восстанавливает двигательную активность мимической мускулатуры. Конечно, происходит это не сразу. Нужна стимуляция. Ведь, хотя сохранена сократительная способность, мышца жива и функционирует, пациент ее не контролирует, поскольку жевательный нерв еще не пророс.

Движения на первых порах не вполне скоординированы, требуются занятия специальной гимнастикой.

Срок регистрации первых произвольных сокращений составляет от 2,2 до 4,7 месяца с момента операции с постепенным увеличением силы мышц. И только через год после вмешательства пациенты полностью адаптируются к функции новых мышечных групп. На снимках все они счастливо улыбаются. И это не просто знак благодарности хирургу, а важная для него информация о том, что он все сделал правильно.

К хирургии имеет отношение работа «Биосовместимые покрытия на титане», представленная научным сотрудником Института общей и неорганической химии НАН Беларуси Светланой Уласевич. Сразу скажем, что это глубокое, актуальное, но не реализованное пока в клинике исследование очень заинтересовало сидящих в зале ученых-медиков, и авторы работы надеются, что интерес коллег выльется в партнерство.

В лаборатории фото- и электрохимии ИОНХ НАН Беларуси разрабатываются биосовместимые материалы для восстановления костной ткани на основе гидроксиапатита — природного минерала, из которого наполовину состоят наши кости, а зубная эмаль и вовсе на 96%. Химики этот материал синтезируют по собственной технологии, получают его в форме геля, пасты и порошка. Гель выпускает РУП «Белмедпрепататы», созданы и опробованы изделия для офтальмологии, краниопластики, ринопластики на основе гидроксиапатита и компонентов крови. Для офтальмологии получены имплантаты в виде пористой керамики.

Гидроксиапатитовые покрытия на титане — новое направление в работе ученых, которое потребовало создания целого каскада технологий обработки металла.

Ведь при обычной термообработке используемого в хирургии титана формируется идеально гладкая поверхность,

что совершенно не нужно в том случае, если на металлическую деталь необходимо нанести биосовместимое покрытие.

Поэтому исследователи предложили и успешно испытали различные методы оксидирования — электрохимического, плазменно-электролитического, сонохимического, а также способ электростимулированной коррозии под действием ультразвука. В результате получены покрытия, различные по фазовому составу, морфологии, топологии — с высокоупорядоченными нанотрубками диаметром 50 нм, с макропорами размером примерно 900 нм. На таких покрытиях гидроксиапатит не только хорошо закрепляется и способствует росту клеток на поверхности, но и ярко проявляет свою бактерицидную активность за счет генерации активных кислородных соединений, обладает ингибирующим действием по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Кроме того, высокоупорядоченные нанотрубки способны сорбировать в свои поры и постепенно высвобождать лекарственные соединения, в частности тетрациклин и доксорубицин.

Важно, что в зависимости от характера поверхности изменяется и морфология клеток. В частности, на сонохимическом диоксиде титана преимущественно образуются звездообразные клетки, которые затем дифференцируются в мышечную ткань. В то время как на высокоупорядоченных нанотрубках создаются веретенообразные вытянутые клетки, которые в последующем дифференцируются преимущественно в костную ткань.

Это не все плюсы, их гораздо больше, и остается надеяться, что призыв химиков к сотрудничеству медики услышат.

Немало хороших идей прозвучало на круглом столе. Это, например, работа «Антиоксидантные и цитотоксические свойства лигнана секоизоларицирезинола диглюкозида и его производных» доцента кафедры физико-химических методов сертификации продукции БГТУ кандидата химических наук Ольги Стасевич. На предприятии «Минскинтеркапс» с 2014 года выпускается разработанная в вузе биологически активная добавка к пище «Лигнокапс». Защищены две диссертации на соискание степени кандидата химических и технических наук на тему: «Получение и биологическая активность лигнана секоизоларицирезинола диглюкозида и его производных», «Технология получения лигнансодержащей фракции и муки из семян льна масличного».

Материалы, предложенные аспирантом кафедры физической химии химического факультета БГУ Екатериной Шахно, уже выпускаются промышленным способом на ОАО «Светлогорск-Химволокно». Это сульфат ацетат целлюлозы в форме натриевой соли Na-САЦ — водорастворимое производное целлюлозы полиэлектролитной природы, которое служит полимерным модификатором при создании комплекса «антибиотик — полимер».

Для чего такой комплекс нужен?

— К идее синтеза комплексов катионных антибиотиков с сульфатом ацетатом целлюлозы мы пришли в 2014 году, и это вполне согласовывалось со стратегией Всемирной ассамблеи здравоохранения о модификации антибиотиков. Дело в том, что основной проблемой терапии антибиотиками является резистентность к ним практически у всех доминирующих патогенных бактерий. А также кислотонеустойчивость субстанций и, как следствие, парентеральная лекарственная форма вместо пероральной у многих антибиотиков. В 2017 году в связи с участившимися случаями анафилактического шока при введении антибиотиков Минздрав направил в организации письмо об ограничении применения некоторых инъекционных средств и рекомендации о преимущественном применении пероральных лексредств. Предписывалось ограничить применение инъекционных бета-лактамных антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе, а на амбулаторном проводить системную антибактериальную терапию преимущественно пероральными антибактериальными средствами.

Создав комплекс «антибиотик — полимер», ученые продемонстрировали способность заглянуть вперед. И теперь разработанные ими таблетированные лекарственные формы цефтриаксона, цефотаксима, канамицина в составе полимерных комплексов, не теряющие активность и обеспечивающие пролонгированное действие, могут быть рекомендованы для доклинических и клинических испытаний.

Создана и таблетированная форма комплекса Na-САЦ с L-аргинином, которая успешно прошла испытания на крысах в Центре доклинических и клинических исследований Белгородского государственного национального исследовательского университета (Россия).

Технология производства раневых покрытий с нановолокнами полисахарида хитозана грибного происхождения методом электроформования, выполненная совместно с ГрГМУ и представленная аспирантом кафедры технологии нефтехимического синтеза и переработки полимерных материалов БГТУ Дмитрием Прищепенко, также была интересна медикам. О ранозаживляющем, антибактериальном и кровоостанавливающем эффектах такого покрытия перевязочных материалов все были наслышаны, однако возник вопрос:

— А не проще ли использовать обычный стерильный бинт, если повязка с хитозановым покрытием стоит дорого, хотя и гораздо дешевле зарубежных аналогов?

На что автор работы ответил:

— Да, наши салфетки дороже обычного бинта, но экономия будет достигаться за счет уменьшения времени пребывания пациентов в больнице, поскольку сроки заживления сокращаются на 20–30% за счет стимуляции репаративных процессов, рана не травмируется при перевязках благодаря антиадгезивным свойствам покрытия. Это показали доклинические испытания на базе ГрГМУ, а затем и клинические испытания в БелМАПО, БГМУ, 432-м Главном военном медицинском клиническом центре Вооруженных сил Республики Беларусь.

Акцент на сотрудничество с партнерами, обладающими богатыми возможностями для внедрения результатов исследований в клинику, сделан в докладе «Реализация биофизических подходов в медицине» научного сотрудника Института биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси кандидата биологических наук Александры Скоробогатовой.

Например, в академическом институте совместно с коллегами из университетов Калгари (Канада), Лодзи (Польша) и Тулузы (Франция) на основе дендримеров был разработан способ генетической модификации клеток нервной ткани с целью сверхпродукции в них нейротрофического фактора, стимулирующего восстановление периферического нерва. Полученные результаты готовы к применению для восстановления функциональной активности поврежденных нервных тканей человека при лечении различных нейродегенеративных заболеваний.

Еще одним способом доставки лекарственных средств выступают липосомы — сферические везикулы, имеющие один или несколько липидных бислоев. В институте совместно с РУП «Белмедпрепараты» разработаны некоторые липосомальные лекарственные формы. Например, противотуберкулезный антибиотик липосомальный рифампицин, противовирусный препарат липосомальный бутаминофен, репаративное и цитопротекторное средство липосомальный биен. Также совместно с ООО «Уральский центр биофармацевтических технологий» (Россия) создан противовирусный препарат нанолипосомный триазаверин.

Cовместно с Университетом Лозанны (Швейцария)было показано, что кетоновые тела, образующиеся из жиров при увеличении их содержания в пище, ингибируют эндоцитоз в нейронах головного мозга, что ведет к снижению частоты судорог при эпилепсии.

Полученный результат позволяет заложить фундаментальную основу для разработки специального питания, которое может применяться для лечения и профилактики эпилепсии и болезни Альцгеймера.

Помимо этого, в институте производятся материалы для анализа биохимических систем. Были обнаружены новые оптические свойства комплексов наноструктурированных оксидов металлов с абсорбированным биоактивным компонентом. Совместно с Университетом Линчёпинга (Швеция) разработан биосенсор для определения глюкозы и пероксида водорода на основе регистрации тушения люминесценции нанооксида цинка. На примере этого биосенсора показана возможность создания нового типа оптических нанодатчиков. Они имеют преимущества перед существующими амперометрическими биосенсорами (возможность непрерывного долгосрочного мониторинга в режиме реального времени, широкий диапазон измеряемых концентраций).

Благодаря партнерству с РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова появилась клеточная тест-система определения индивидуальной чувствительности к противоопухолевым препаратам клеток рака молочной железы, позволяющая выбирать оптимальные схемы адъювантной или неоадъювантной полихимиотерапии. Совместно с онкологами того же РНПЦ и поликлиникой ОАО «Беларуськалий» учеными института разработан неинвазивный, высокочувствительный метод ранней диагностики, мониторинга течения и оценки адекватности используемой терапии.

Вместе с РНПЦ травматологии и ортопедии созданы способы дифференциальной диагностики травматического синовита и ревматического заболевания суставов. Результатом сотрудничества с РНПЦ «Мать и дитя» стал экспресс-способ выявления патологии мочевой системы у новорожденных.

Научные связи с университетом Тоямы (Япония) помогли разработать клеточную тест-систему скрининга и отобрать потенциальные соединения для лечения наследственного метаболического заболевания человека — Х-сцепленной адренолейкодистрофии.

Совместным был доклад «Компьютерное моделирование структуры белков и нуклеиновых кислот» заведующего кафедрой общей химии БГМУ кандидата биологических наук Владислава Хрусталёва и старшего научного сотрудника Института физиологии НАН Беларуси кандидата биологических наук Татьяны Хрусталёвой.

За исследованиями, обозначаемыми для краткости термином in silico (в кремнии), будущее фармацевтики, поэтому мастер-класс докладчиков аудитория слушала с большим вниманием. Речь шла о базовых знаниях в этой области, мировом опыте компьютерного моделирования структуры белков и нуклеиновых кислот в 3D и о предложенных авторами алгоритмах, которые позволяют предсказывать, как должны выглядеть фрагменты проектируемых лекарств, и понимать, какие свойства они определяют. Компьютерное проектирование позволяет серьезно расширить возможности разработчика лексредств, и если у него есть набор моделей, идеальных с точки зрения геометрии РНК или геометрии белка, то он сможет, используя различные физико-химические методы, затратить на создание новинки в разы меньше времени.

В отличие от представителей фундаментальных дисциплин, доклад старшего преподавателя кафедры гигиены и медицинской экологии БелМАПО Олеси Сидуковой был посвящен более приземленным, но не менее важным проблемам. Речь шла о гигиенической характеристике питания детей в детском оздоровительном лагере.

— Нами были исследованы 40 меню-раскладок в оздоровительном лагере Минской области, — поясняет Олеся Сидукова. — Смены теперь короткие — по 15 дней, поэтому оценка питания школьников проводилась в течение 10-дневного периода по существующим методикам. Параллельно велась оценка состояния здоровья детей согласно СанПиН. В исследовании принимало участие более 900 человек, но для доклада было выбрано 62 ребенка — дети 10 лет, как наиболее чувствительная группа. Что получили? При оценке химического состава и энергетической ценности блюд было выявлено, что, к сожалению, питание нерационально.

Энергетическая ценность суточного рациона оказалась на 10,4% выше возрастных норм, что обусловлено избыточным поступлением с пищей жиров (на 21,2%) и простых сахаров. Установлен дефицит поступления с пищей витамина PP (82,3%), кальция (69,1%) при

избыточном поступлении фосфора (120,1%). Отмечен дисбаланс кальция и фосфора, что отрицательно сказывается на их усвоении.

Есть недостатки и по другим позициям. Например, в продуктах не хватает волокон, а потому, как мы считаем, в рацион следует вводить пищевые добавки.

Казалось бы, 10 дней — ничтожно малый срок, чтобы можно было заметить влияние неправильного питания на состояние здоровья детей. Тем не менее, результаты на редкость красноречивые.

Таким образом, неправильное питание пошло на пользу только небольшой группе детей, «недокормленных» дома. Для остальных летний отдых едва ли можно назвать полезным.

Итак, исследование проведено, полученные результаты, как сказано в отчете, «могут быть использованы для обоснования подходов к коррекции фактического питания в летнем оздоровительном лагере». Но вопросы остаются. Почему так происходит? Ведь перед началом смены разрабатывается меню, согласно которому и работает лагерь. Там все «по науке».

Но, как замечают авторы исследования, бывают ситуации, когда какие-то продукты не завозят, заменяют, а компьютеры, чтобы рассчитать новый рацион, есть не во всех лагерях. Хотя программы расчета разработаны. Впрочем, дело может быть вовсе не в компьютерах.

Дмитрий Патыко
Медицинский вестник, 16 марта 2017