Стать мамой диагнозу вопреки

Счастье женщины — в материнстве. Нет большей радости, чем слышать заливистый смех ребенка, видеть его первые шаги. И потому заключение врача — ревматическое заболевание, беременность нежелательна — повергает в шок: семейному счастью приходит конец? Как правильно поступить в такой ситуации? Надо ли идти наперекор диагнозу? Эти и другие темы обсуждали участники II Республиканской школы ревматолога «Беременность и ревматические заболевания».

100 раз все взвесить…

Сегодня, несмотря на все еще сохраняющийся отрицательный баланс рождаемость/ смертность, снижение численности населения республики приостановлено. Это связано с активной демографической политикой в Беларуси. Утверждена программа дембезопасности на 2011–2015 годы, определяющая стратегию развития нашего государства и здравоохранения. Она включает комплекс мероприятий, направленных на повышение рождаемости, материнского здоровья, сокращение инвалидности и борьбу за жизнь каждого человека.

 К большому сожалению, почти треть пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) — лица детородного возраста. Сама беременность оказывает разноплановое влияние на течение и исходы ряда РЗ. В некоторых случаях (у пациенток с системной красной волчанкой (СКВ), хронической ревматической болезнью сердца) она провоцирует обострение или прогрессирование болезни, а вот при ревматоидном артрите (РА) с высокой долей вероятности (до 96%) приводит к ремиссии.

Полезна или вредна беременность при различных РЗ, в последние годы эта тема особенно активно обсуждается, что связано с достижениями в лечении. Своевременная диагностика, адекватная фармакотерапия позволяют на ранней стадии взять заболевание под контроль и в ряде случаев достичь стойкой ремиссии, когда качество жизни,самочувствие больных мало чем отличается от здоровых людей. Естественно, в такой ситуации женщины ставят перед врачом вопрос о возможности иметь детей.

Большинство РЗ непосредственного влияния на фертильность не оказывают. Ее снижение происходит после осложнений, когда в процесс вовлекаются органы репродуктивной системы (например, вследствие яичникового венозного тромбоза при антифосфолипидном синдроме) или как побочное действие каких-то препаратов. В частности, уже доказано: высокие дозы глюкокортикоидов, циклофосфамида снижают фертильность.

И все-таки планирование беременности у пациенток с РЗ довольно сложный вопрос, требующий индивидуального подхода. Надо учитывать ряд факторов: характер и активность процесса, степень компенсации жизненно важных органов и систем, принимаемые лексредства. Важно оценить риск обострения основного заболевания во время беременности и после родов, возможные осложнения у ребенка. Очень внимательно следует отнестись к лекарственной терапии, особенно в период лактации.

РА является значимой общемедицинской и социальной проблемой современной ревматологии. Широкая распространенность в популяции, поражение лиц трудоспособного возраста, высокий риск инвалидизации не могут не тревожить. Частота встречаемости РА составляет 0,5–1%, т. е. из 100 заболевает в среднем 1 человек. По данным официальной статистики, в Беларуси с РА 19 500 человек. В основном это женщины детородного возраста. И для большинства проблема материнства острая.

Планирование ребенка... Нужно 100 раз все взвесить, ведь рассчитывать придется на помощь членов семьи. Каждая женщина должна четко знать о возможных последствиях (например, обострении заболевания). Дело в том, что пациентки с РА, не верифицированным вовремя, испытывают физические мучения. В 2010 году созданы новые классификационные критерии ACR/EULAR, и появилась возможность ставить диагноз на ранней стадии, вырос процент тех, кто, принимая лексредства, чувствует себя замечательно и мечтает о ребенке. РА — заболевание, при котором рождение детей не является противопоказанием.

К тому же, по данным статистики, у 70–90% женщин в период вынашивания плода наступает ремиссия, что связано с изменением эндокринного фона, иммунологического статуса, снижением уровня противоспалительных цитокинов, фактора некроза опухолей и улучшением состояния в целом.

Сама болезнь плоду не вредит. Но после родов в первые 3 месяца у 90% пациенток РА обостряется. Поэтому женщине, решившей заиметь ребенка, важно быть к обострению готовой, ведь спрогнозировать течение болезни сложно.

В тактике ведения таких пациенток важны индивидуальный подход, опыт врача и знание особенностей организма женщины. Нужно учесть, что забеременеть она сможет в случае, если у нее нет сопутствующих эндокринных, воспалительных гинекологических заболеваний и др. Беременность должна наступать при достижении клинической ремиссии, сохраняющейся не менее полугода до зачатия.

Необходимо определить препараты, безопасные для матери и плода, их дозировку, чтобы подавить активность РА. Что именно из лекарств использовать для наступления ремиссии? Этот вопрос пока не решен. С одной стороны, нужны действенные — независимо от их влияния на эмбрион и его дальнейшее развитие, а с другой — выбирать те, что не противопоказаны при беременности. Мы ориентируемся на рекомендации FDA (Food and Drug Administration), т. к. четких положений по данной проблеме сегодня нет. Считаю, что в такой ситуации правильно подходить индивидуально, учитывая активность заболевания и отдавая предпочтение лексредствам с меньшим тератогенным (негативным) действием на яйцеклетки. К разрешенным FDA препаратам относится сульфасалазин, он хорош при невысокой активности РА. При нем беременность не противопоказана, но если процесс полностью не остановлен, женщина не может зачать ребенка, заболевание выходит из-под контроля. В ряде случаев, когда видно, что сульфасалазин не будет эффективен в полной мере, важно не упустить время и перейти на другое лексредство. Главная цель — достичь ремиссии. Шансы пациенток на нее значительно повышает своевременная адекватная фармакотерапия, если не сформировался паннус (видоизмененная синовиальная оболочка, способная к инвазивному росту).

FDA не запрещены аминохинолиновые препараты; допустим плаквенил (гидроксихлорохин). Стратегия ведения пациенток с высокой активностью заболевания включает метотрексат или лефлуномид, в случае, когда они не помогают — средства биологической генно-инженерной (антицитокиновой) терапии. У нас есть положительный опыт лечения ими, более стойкая ремиссия достигается в короткий срок. Правда, они противопоказаны во время беременности, но при безрезультатном предшествовавшем лечении помогают. В частности, тоцилизумаб (препарат Актемра). Он эффективен в монотерапии; другие же применяются в комбинации с метотрексатом, что не очень хорошо для планируемого зачатия. Мы имеем опыт успешной беременности у 2 пациенток после курса Актемры (другими препаратами это не удавалось).

Подавив активность РА и планируя беременность, необходимо рассчитать период выведения из организма медикаментов. Например, у метотрексата он составляет 6 месяцев, у ритуксимаба — год. После лефлуномида следует сделать процедуру «отмывания» — употреблять активированный уголь либо другие сорбенты. Без этого с беременностью надо повременить около 2 лет. Принимающим сульфасалазин промежуток не требуется.

Женщине с РА, мечтающей о ребенке, важно знать, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут изменить день наступления овуляции. Тератогенным эффектом они не обладают, но к III триместру эту группу медикаментов нужно отменить (высок риск незаращения баталова протока, что потенциально опасно для плода). Из всех НПВП наибольшая доказательная база накоплена о действии неселективных препаратов (диклофенак, ибупрофен, напроксен). Предпочесть лучше небольшие дозы глюкокортикоидов — в этом случае они менее вредны.

Вопрос, волнующий женщину с РА после родов: давать ребенку грудь или нет? Рекомендаций о прекращении грудного вскармливания нет. Если положительное решение принято, но обострение болевого синдрома есть, то можно употреблять неселективные НПВП короткого действия перед кормлением малыша. Тогда в грудное молоко попадет минимум лекарства.

Для пациенток с СКВ с активным люпус-нефритом или другими органными поражениями беременность исключена, ведь она может закончиться летальным исходом. Причем риск одинаков и для ребенка, и для матери. Если заболевание в состоянии ремиссии, нужно учитывать спектр антител, которые есть у женщины: возможна проблема у плода. Прерывание беременности в таких случаях часто приводит к обострению люпус-нефрита. Поэтому необходима четкая тактика ведения этих пациенток двумя специалистами — гинекологом и ревматологом.

…Учесть противоречия…

Значительное количество женщин на момент беременности имеют или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, когда без лекарственных средств (ЛС) не обойтись. Широкое использование ЛС для лечения будущих мам сегодня — объективная реальность, обусловленная снижением уровня здоровья женщин детородного возраста и увеличением числа «немолодых» первородящих.

 Ближайшие и отдаленные последствия приема ЛС зависят от характеристики препарата, его дозы, длительности применения и срока беременности. Результатами воздействия ЛС могут быть выкидыши, недоношенность, внутриутробная гипотрофия, угнетение дыхания и сердечной деятельности плода и другие пороки развития. Известны случаи отдаленных последствий, когда у взрослых дочерей, матери которых получали во время беременности эстрогены, развивались опухоли гениталий; у сыновей обнаруживались кисты придатков яичка, нарушения полового развития.

Информация о возможном влиянии ЛС на течение и исход беременности очень актуальна, т. к. большинство женщин узнают о своем «интересном» положении через 2–3 недели после зачатия. К этому моменту эмбрион находится на этапе формирования нервной трубки и сердечно-сосудистой системы. Поэтому наиболее правильный путь — планирование рождения ребенка. По данным зарубежных фармако-эпидемиологических исследований, свыше 90% женщин прибегают к ЛС во время беременности; из них 35% принимают их по меньшей мере 1 раз, а 4% употребляют 10 и более различных ЛС за всю беременность. По результатам первого белорусского эпидемиологического исследования «Лекарственные средства и беременность» (2009–2010 гг.), 91,7% женщинам из 1 334 опрошенных назначались ЛС: 76% — от 1 до 4 препаратов, 23% — 5–9, 1% — 10 и более. Было установлено, что лишь 8,3% женщин во время беременности не принимали никаких ЛС.

Что пьют обычно в «положении»? Витамины, анальгетики, антибактериальные и противогрибковые средства, седативные, антацидные, антигистаминные, отхаркивающие, противорвотные, антигипертензивные ЛС. Весьма актуальная проблема — бесконтрольное употребление БАД, поливитаминов и лекарственных растений.

Риск для плода от ЛС, которые принимают беременные, условно разделяют на 5 уровней (категории FDA USA — Администрации США по лекарственным средствам и пищевым добавкам). Самые безопасные, но немногочисленные, препараты категории А, в контролируемых исследованиях не выявлено угрозы в I триместре (в других — доказательств нет). Затем следуют категории В (изучение на животных не обнаружило риска для плода) и С (наоборот, выявило). Для категории D доказательства опасности есть, но иногда польза от применения может ее превышать.

К категории Х относят ЛС с установленным нарушением развития плода в экспериментах на животных (было замечено и у людей). Риск применения их беременными превышает любую предполагаемую пользу. ЛС категории Х противопоказаны и здоровым женщинам, способным забеременеть.

Наиболее чувствителен плод с 18­-й по 22-­ю неделю внутриутробного развития (III критический период), когда медикаменты способны оказать токсическое действие на органы будущего ребенка, вызвать нарушение гемопоэза, продукции гормонов, изменение биоэлектрической активности головного мозга. Например, прием НПВП, в т. ч. ацетилсалициловой кислоты, может на поздних сроках стать причиной кровотечения у плода (влияние на функцию тромбоцитов), привести к перенашиванию беременности из-­за уменьшения уровня простагландинов, стимулирующих тонус матки. Индометацин способствует внутриутробному закрытию артериального протока еще до наступления родов. Тетрациклин в ряде случаев вызывает задержку развития костной ткани, пигментацию зубов, гипоплазию эмали.

Особое внимание нужно обратить вот на что. Случайный прием потенциально тератогенных препаратов до того, как женщина узнала о своем положении, не является абсолютным показанием для прерывания беременности; подобное решение принимается на основании результатов обследования и оценки потенциального риска для плода. К тому же если ЛС способны оказывать негативное влияние на продукцию половых клеток, то рекомендуется забор и хранение яйцеклеток и спермы для их последующего использования в репродуктивных технологиях.

В любых ситуациях при РЗ, за исключением угрожающих жизни матери, следует избегать циклофосфамида, метотрексата и лефлуномида, относящихся к категории Х и абсолютно противопоказанных во время беременности.

Метотрексат проникает через плаценту, провоцирует прерывание беременности. Это антагонист фолиевой кислоты, необходимой для нормального развития нервной системы и костного мозга; возможны врожденные аномалии (до 15%) черепа, лица, дефекты конечностей, кардиопатии, смерть плода.

Характер тератогенности препарата — дозозависимый. Метотрексат должен назначаться женщинам детородного возраста только под прикрытием безопасной контрацепции. Фолиевая же кислота необходима в течение всей беременности.

Установлено нарушение процесса эмбриогенеза от лефлуномида. Поэтому производителем данного препарата рекомендуется безопасная контрацепция при терапии у женщин и мужчин детородного возраста. При планировании зачатия лефлуномид должен быть отменен, т. к. его активный метаболит определяется в плазме до 2 лет после прекращения приема. Ускорит выведение холестирамин (в т. ч. у мужчин). Сведений о появлении лефлуномида в грудном молоке нет, но кормление грудью не рекомендуется.

Бисфосфонаты (категория С) вызывают нарушения имплантации, возможно их проникновение через плаценту, накопление в костной ткани, снижение массы плода, нарушение родоразрешения и т. д. Из­-за недостаточной информации зачатие надо отложить на полгода после прекращения курса лечения. Рекомендуется прием внутрь препаратов кальция одновременно с витамином D и во время лактации.

К медикаментам, которые можно использовать беременным, относятся НПВП. Диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен в первые 2 триместра принадлежат к категории В FDA. Но в некоторых случаях они способны нарушать имплантацию бластоцист (5–6-дневных эмбрионов) и повышать риск невынашивания, особенно с момента зачатия или при продолжительности курса лечения более 1 недели. Поэтому в течение менструального цикла, когда женщина с РА пытается забеременеть, все НПВП рекомендуется отменить. Прием можно возобновить, получив положительные результаты тестов на беременность или в случае начала менструального кровотечения.

После 20­-й недели гестации все НПВП (исключая аспирин в дозе <100 мг/сутки) могут вызывать сужение артериального протока и ухудшать функцию почек у плода. Поэтому их нельзя употреблять на 32-й неделе. О времени прекращения приема низких доз аспирина перед родами единого решения нет. Предлагается за неделю до планируемого родоразрешения с применением эпидуральной анестезии исключить препарат. Некоторые специалисты не рекомендуют прекращать курс у беременных с антифосфолипидным синдромом, т. к. защитный эффект больше, чем риск гематомы, вызванной эпидуральной анестезией.

Неселективные и селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) способны блокировать или удлинять овуляцию, но частота ее подавления неизвестна. Неселективные ингибиторы ЦОГ нетератогенны, к ним можно прибегать в I и II триместрах. Предпочтение отдавать препаратам с коротким периодом полувыведения. Пока нет достоверных данных о селективных ингибиторах ЦОГ 2, от них лучше воздержаться.

Сегодня для лечения и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений и патологий беременности, вызванных присутствием антифосфолипидных антител, наиболее широко применяются гепарины (нефракционированный и низкомолекулярные) и непрямые антикоагулянты. Однако, по имеющимся сведениям, новые антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты пока не рекомендуются во время беременности и лактации. Например, фондопаринукс может проникать через плаценту, хотя предполагается, что он менее безопасен, чем нефракционированный и низкомолекулярные гепарины.

По показаниям назначаются глюкокортикоиды (ГК) — преднизон, преднизолон и метилпреднизолон. Из фторсодержащих ГК при необходимости антенатальной терапии лучше предпочесть бетаметазон, а не дексаметазон. Стрессовые дозы гидрокортизона при родах рекомендуются больным с длительной ГК-терапией. ГК значимо не повышают риск врожденных аномалий. В случае применения фторсодержащих препаратов надо обсудить постнатальное назначение ГК новорожденному, если неонатолог подтвердит надпочечниковую недостаточность.

Азатиоприн по показаниям может использоваться в ежедневной суточной дозе, не превышающей 2 мг/кг.

Циклофосфамид обладает тератогенным действием, гонадотоксичен для мужчин и женщин. Поэтому внутривенная терапия циклофосфамидом должна начинаться только после отрицательного теста на беременность. Женщинам детородного возраста, получающим этот препарат, нужна безопасная контрацепция, попытки зачатия лишь спустя 3 месяца после терапии.

Циклоспорин при беременности используется в более низких дозах. Но под контролем артериального давления и функции почек у женщины.

Безопасность инфликсимаба недостаточно определена, об этанерцептоме информации очень мало, поэтому беременным их лучше вообще не назначать.

Хочу отметить, что рекомендации касательно отдельных препаратов нередко противоречивы и различаются не только в научных публикациях и сведениях производителей разных стран. Поэтому очень важно анализировать все возможные данные о потенциальных рисках лекарств: экспериментальные исследования in vitro и с участием животных, вести мониторинг безопасного использования с помощью специализированного регистра.

…И готовиться к беременности

Когда обращается женщина с ревматоидным заболеванием (РЗ), которая хочет, но не может забеременеть, приходится решать ряд вопросов: не противопоказано ли ей материнство, способна ли она выносить ребенка, какие методы лечения бесплодия для нее применять?

Чтобы определить, можно ли женщину включать в программу обеспечения ее детородной функции, требуется заключение врача-ревматолога (стадия процесса, проводимая терапия, рекомендации на период беременности, если таковая не противопоказана). Для начала определяем потенциал фертильности, репродуктивные планы и детородный прогноз, т. е. оптимальное время для зачатия, возможность успешного вынашивания и безопасного материнства. Пациентки с РЗ сталкиваются с определенными трудностями. Например, системный склероз увеличивает частоту недоношенности и гипотрофии плода. Риск бесплодия возрастает в 2–3 раза. При системной красной волчанке (СКВ) вероятность антенатальной гибели плода повышается на 45% и более, т. к. отмечается обострение заболевания (до 50%). Беременность зачастую протекает тяжело, особенно если волчаночный нефрит развивается впервые.

Тем, кому пока следует повременить с зачатием, надо подобрать правильную контрацепцию. Отмечу, что больным СКВ рекомендуется использовать гормональные препараты без эстрогенов и другие средства (внутриматочные спирали, презервативы).

Если женщина случайно забеременела, а сохранение плода невозможно из-за приема ЛС при РЗ, то показано медикаментозное прерывание. Медикаментозный аборт применяется в стране с 2011 года как наиболее безопасный, т. к. не требуется хирургического вмешательства, разрешен в сроке до 49 дней от первого дня последней менструации.

Проблема деторождения актуальна почти для 20% супружеских пар. Специализированную помощь при бесплодии могут оказать в областных консультациях «Брак и семья», на базе диагностических центров. Спектр лечебных мероприятий в нашем центре шире благодаря применению с 2007 года вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

С 19 июля с. г. в Беларуси вступил в силу Закон «О вспомогательных репродуктивных технологиях». В противопоказаниях (в п. 22 инструкции) указано, что в программу, среди прочих, нельзя включать женщин с острой ревматической лихорадкой, хроническим ревматическим перикардитом, болезнями (пороками) клапанного аппарата сердца с патологией кровообращения. Необходимо учитывать нарушение гемостаза, особенности медикаментозной агрессии при ЭКО, оценить репродуктивный прогноз. По закону, применение ВРТ допускается в отношении лиц 18–49 лет (фертильный возраст по ВОЗ). Ограничивается количество переносимых эмбрионов в матку: 2 — до 35 лет, женщинам старше 35 лет и в особых случаях — не более 3.

К видам ВРТ относятся: искусственная инсеминация спермой мужа или донора, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и суррогатное материнство. При подборе женщин для ЭКО проводится обследование и оценивается овариальный (яичниковый) резерв, который может быть снижен после приема лекарств у пациенток с ревматическими заболеваниями. Некоторым в связи с гинекологическими заболеваниями показана хирургическая подготовка к ЭКО — удаление труб, миомы матки и т. д., чтобы увеличить шанс забеременеть и снизить риск потерь.

В циклах ЭКО применяются аналоги гормонов гипофиза: фолликулостимулирующий, лютеинизирующий (иногда показаны высокие дозы). Образовавшиеся в яичниках фолликулы содержат ооциты. Яйцеклетки из яичников получают хирургическим путем, оплодотворение и выращивание эмбрионов происходит вне организма, эмбрионы переносят женщине в матку на 3–5­-й день. Потом в больших дозах назначаются аналоги естественного прогестерона, обычно до определения теста на беременность. Если результат положительный, гестагенная поддержка продолжается.

После использования ВРТ потери беременности составляют в среднем до 15%. Причем у женщин с РЗ они могут достигать 30%.

Медицинский вестник, 23 августа 2012