Новые подходы к антигипергликемической терапии

Из-за ежегодного увеличения заболеваемости сахарным диабетом (СД) эксперты ВОЗ вынуждены каждые 3 года давать новый прогноз распространенности СД. Сегодня в мире от него страдает 371 миллион пациентов; ожидается, что в 2030 году будет 500 миллионов. В Беларуси с 1995 года число таких больных возросло с 118 713 до 254 593 человек (3,1% взрослого населения), пока эта цифра меньше прогнозной.

В арсенале диабетологов отечественные антигипергликемические препараты глибенкламид 5 мг, гликлазид 80 мг и гликлазид с модифицированным высвобождением 60 мг.

С 2003 года белорусские эндокринологи получили возможность использовать генно-инженерный инсулин отечественного производителя. Инсулины моно ЧР и протамин ЧС 100 ЕД/мл 10 мл в одном флаконе демонстрируют хорошее качество и переносимость.

При СД 2-го типа (СД 2) выбор лексредств диктуют доказательность, эффективность, безопасность и оценка взаимодействия. Рекомендации по оптимизации управления гликемией базируются на результатах многоцентровых рандомизированных исследований.

Бесспорно, компенсация углеводного обмена при СД 2 снижает риск смерти от кардиоваскулярной патологии, опасность развития сосудистых осложнений, при этом целевые уровни компенсации остаются дискутабельными. Мегаисследование ACCORD преждевременно завершили, поскольку в группе пациентов с целевым уровнем HbA1c ≤ 6% при интенсивной антигипергликемической (АГГ) терапии общая смертность увеличилась на 22%, главным образом из-за сердечно-сосудистых событий. Важнейший фактор, ассоциированный с сердечно-сосудистой смертностью, — частота развития гипогликемических эпизодов, провоцирующих аритмии и другие острые кардиальные проявления у людей с высоким риском.

Дифференцированный подход к определению целевого уровня НbА1с основан на:

• оценке возраста пациента; 
• ожидаемой продолжительности жизни;
• наличии тяжелых хронических осложнений и сопутствующей патологии;
• оценке потенциального риска развития тяжелых гипогликемий.

При нормальных значениях НbА1с < 6% целевым уровнем в общей популяции пациентов с СД 2 определен уровень < 7% (табл. 1).

При инициации лечения СД 2 принимаются во внимание основные ограничения интенсификации терапии:

• пациенты в большинстве случаев исходно имеют повышенную массу тела — желательно, чтобы АГГ терапия помогала ее снижению;
• при целевых уровнях НbА1с, близких к нормальным значениям, возрастает опасность гипогликемических реакций и их последствий;
• высокий риск кардиоваскулярной летальности определяет выбор АГГ средств, снижающих выраженность других негативных факторов кардиальной патологии (артериальное давление — АД, липидный профиль и др.).

Сейчас СД 2 в Беларуси лечат в соответствии с приказом Минздрава от 02.07.2013 № 764 «Об утверждении клинических протоколов диагностики и лечения взрослого населения с заболеваниями эндокринной системы при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях». Основополагающим документом является консенсус, принятый в 2012 году Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета (EASD) и Американской диабетологической ассоциацией (ADA), предлагающий пошаговую АГГ терапию.

Первая и абсолютно необходимая рекомендация после подтверждения СД 2 — модификация образа жизни. Нужно оптимизировать питание и увеличить физическую активность, чтобы снизить вес и сохранить результат (потеря массы тела на 5–10% от исходной улучшает контроль за уровнем гликемии, уменьшает кардиальные риски, улучшает состояние печени и других органов). Врач должен рассказать о пользе клетчатки (ею богаты овощи, фрукты, цельное зерно и бобовые), нежирных молочных продуктов, свежей рыбы; подчеркнуть, что важно ограничить рафинированные углеводы (в т. ч. фруктовые соки, сухофрукты) и жиры. Вредит и избыточное потребление белка.

Требуется не менее 150 минут в неделю умеренной физической нагрузки, включая аэробную, упражнения на выносливость и гибкость. Но даже такая стандартная рекомендация не всегда выполнима. Пожилым пациентам, особенно с двигательными ограничениями, полезно любое увеличение активности.

При хорошей мотивации, относительно невысоком уровне НbА1с (< 7,5%) возможно на 3–6 месяцев отложить инициацию лекарственного лечения. В большинстве случаев предпочтительно совмещать изменение образа жизни и фармакотерапию.

Препарат первого выбора — метформин (группа бигуанидов); основной механизм действия — подавление продукции глюкозы печенью и снижение инсулинорезистентности (ИР). Он дешев, не приводит к прибавке веса, не повышает риск развития гипогликемии, не воздействует отрицательно на сердечно-сосудистую систему, потому считается золотым стандартом.

Возможны побочные эффекты: диспепсия, появление молочно-кислого ацидоза (особенно при выраженной хронической болезни почек, алкоголизме и др.). Нельзя использовать метформин при дефиците витамина В12, терминальной стадии хронической болезни почек (концентрация креатинина сыв. > 130 мкмоль у мужчин и > 120 мкмоль у женщин и при СКФ < 60 мл/мин); не рекомендуется — после ангиохирургических вмешательств. Спорно назначение этого лексредства пожилым и страдающим сердечной недостаточностью. В результате анализа частоты противопоказаний определено: метформин не следует выписывать только 15% амбулаторных пациентов.+

Сегодня есть возможность использовать отечественный метформин в дозировке 500, 850 или 1 000 мг.

Альтернатива: производные сульфонилмочевины; регуляторы постпрандиальной гликемии (глиниды); ингибиторы альфа-глюкозидазы; тиазолидиндионы; ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4); агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1 (ГЛП-1); амилин; препараты инсулина. Кроме того, в разряд обладающих АГГ активностью включены агонисты рецепторов дофамина и секвестранты желчных кислот (колесевелам); их эффективность и пользу еще предстоит детально изучить. В консенсус ЕASD и ADA не включен новый класс препаратов с АГГ действием — ингибиторы котранспортера натрия и глюкозы, которые уменьшают реабсорбцию глюкозы и повышают выведение ее с мочой. Разрабатываются новые лексредства на основе салицилатов, ингибиторы 11β-гидростероид дегидрогеназы и ферментов печеночного метаболизма глюкозы, антагонисты рецептора глюкагона, коагонисты глюкагона и глюкагон-подобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида и др.

Врач должен выбрать наиболее эффективное и безопасное лечение и назначить изученные препараты, влияющие на различные патогенетические звенья СД 2.

Преимущества и недостатки лексредств

Тиазолидиндионы (ТЗД) уменьшают ИР мышечной и жировой ткани посредством влияния на ядерные рецепторы пролифератора пероксисом-γ и тем самым не только оказывают АГГ эффект, но и положительно действуют на АД, позволяя сократить содержание атерогенных липидов. Способны удерживать гликемию в пределах нормы 2,5–3 года. Сегодня этот класс представлен лишь пиоглитазоном, который хорошо снижает уровень гликемии, обеспечивает низкий риск гипогликемических эпизодов, откладывает инициацию инсулинотерапии (ИТ), может использоваться в комбинации с другими АГГ средствами.

Негативные последствия приема пиоглитазона (набор веса; задержка жидкости; проявления сердечной недостаточности; повышение активности печеночных ферментов (трансаминит) и риска переломов) нарастают по мере длительности использования препарата. В 2012 году опубликованы результаты мета-анализа, свидетельствующие об увеличении риска рака мочевого пузыря у пожилых курящих пациентов, особенно при достижении кумулятивной дозы пиоглитазона более 28 000 мг (при назначении терапевтической дозы — через 2–3 года).

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) замедляют всасывание глюкозы в кишечнике. Оказывают относительно слабый АГГ эффект, обеспечивая снижение НbА1с на 0,5–0,8%; не влияют на массу тела; не вызывают гипогликемических эпизодов; могут применяться в сочетании с другими АГГ препаратами, однако в 25–45% случаев дают побочный эффект (кишечные диспепсии). Указанные лексредства назначают при вновь выявленном СД 2 и предиабете (нарушенной толерантности к глюкозе или сдвигах гликемии натощак).

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид) и глиниды (репаглинид, натеглинид) являются стимуляторами секреции инсулина β-клетками. Доказанно уменьшают гликемию, НbА1с, риск сердечно-сосудистых и микрососудистых осложнений. Доступны по цене, их разрешено комбинировать с другими АГГ средствами. Активация инсулиновой секреции логично сопровождается снижением уровней глюкозы крови и НbА1с, но одновременно повышает аппетит, риск гипогликемий, а также провоцирует набор веса. В указанном консенсусе говорится, что при использовании глибенкламида больше опасность гипогликемических эпизодов, что определяет актуальность приема других ПСМ: гликлазида и глимепирида.

Глиниды быстро стимулируют секрецию инсулина, поэтому применяются для коррекции постпрандиальной гипергликемии. Доказано, что они сильнее, чем ПСМ, увеличивают риск гипогликемических эпизодов; негативно влияют на массу тела.

Инкретин-ассоциированная терапия базируется на патогенетических эффектах инкретинов (гормонов желудочно-кишечного тракта), в основном ГЛП-1, в меньшей степени — глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. При СД 2 отмечается снижение продукции инкретинов — нарушается функция островков Лангерганса, уменьшается секреция инсулина и активация продукции глюкагона, формируется хроническая гипергликемия. Физиологические эффекты инкретинов влияют на гомеостаз глюкозы, аппетит, всасывание углеводов из просвета кишечника, метаболизм липидов, АД и др.

Сегодня в качестве инкретин-ассоциированной терапии используют:

• агонисты рецептора (АР) ГЛП-1 (эксенатид, лираглутид, ликсенатид и др. — для парентерального введения) — синтетические аналоги нативного ГЛП-1;
• ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин и др. — для орального приема) — фермента, обеспечивающего деградацию активного нативного ГЛП-1 в неактивную форму.

При использовании инкретин-ассоциированной терапии АГГ эффект более выраженный у АР ГЛП-1 (табл. 2).

Основные преимущества инкретинов: препарат действует только после приема пищи, что обеспечивает АГГ эффект и снижает риск гипогликемических эпизодов, позволяет сохранять массу β-клеток, отложить инициацию инсулинотерапии; не вызывает прибавки в весе. АР ГЛП-1 гарантируют похудение и рассматриваются как «лекарство от ожирения».

Профиль безопасности лексредств этого класса позволяет применять их в любом возрасте, при большой длительности СД 2, в сочетании с другими АГГ препаратами.

В последние годы для оптимизации комплаенса созданы комбинации, например, метформина и ПСМ, метформина и ингибиторов ДПП-4, что позитивно отражается на результатах лечения.

ИТ сегодня считается неизбежной в лечении СД 2, поэтому основные проблемы связаны лишь с решением вопроса о сроках инициации, стратегии назначения медикаментов и их качества. Приведенные выше ограничения использования АГГ препаратов (риск увеличения массы тела и числа гипогликемических эпизодов) характерны и для ИТ.

Есть мнение, что ранняя ИТ при СД 2 обоснованна, но доказательства сомнительны. Самое крупное 5-летнее исследование Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) касалось оценки эффективности ранней инициации ИТ при впервые выявленном СД 2. Значимых различий (частота кардиальных событий, смертность в группах традиционной терапии и ранней инсулинизации) не обнаружено. Возможно, появятся новые результаты, но пока надо поддерживать пожелания большинства пациентов.

Когда инициировать ИТ при СД 2

Если исчерпаны возможности перечисленных выше препаратов и не достигается целевой уровень гликемии и НbА1с. Считается, что ИТ показана при НbА1с > 9% или 5–7-летней длительности СД 2.

В качестве начальной терапии используют «базальный» инсулин (возможно, в сочетании с 1–2 оральными препаратами или АР ГЛП-1). Он создает относительно равномерный профиль инсулинемии и позволяет контролировать гликемию в основном за счет подавления продукции глюкозы в печени (между приемами пищи и во время сна). При недостижении целевого уровня Hb1Ac и постпрандиальной гликемии > 10 ммоль/л необходимо добавить перед едой инсулин короткого действия. Он также показан при возрастании гликемии ночью или между приемами пищи или при достижении суточной дозы пролонгированного инсулина более 0,5 ЕД/кг. В настоящее время доступны препараты инсулина короткого действия (регулярные инсулины) и пролонгированного (нейтральный протамин Хагедорна).+

Аксиомы ИТ: 

•  назначение любого инсулина позволяет снизить гликемию и HbA1c, но может привести к увеличению веса;
• чем выше доза инсулина и агрессивнее тактика титрования, тем ниже HbА1c, однако возрастает вероятность гипогликемии;
• аналоги инсулина, действующие длительно, уменьшают частоту ночных гипогликемий;
• быстродействующие аналоги инсулина более эффективно снижают постпрандиальную гипергликемию, но не приводят к клинически значимым различиям в снижении HbA1c 
  по сравнению с генно-инженерными препаратами.

Аналоги инсулина — это модифицированные молекулы инсулина человека для создания оптимальной фармакокинетики, обеспечивающей базальное беспиковое действие пролонгированных препаратов или более быстрое начало действия инсулина ультракороткого действия для обеспечения постпрандиального пика.

Выбор препарата инсулина должен основываться на минимизации риска гипогликемических эпизодов и увеличения массы тела, что характерно для аналогов. Эффективность АГГ терапии зависит от комплаентности пациента, поэтому важно оценить длительность СД, осложнения и коморбидную патологию, опасность гипогликемических эпизодов, удобство приема препарата и его стоимость. Индивидуализированный выбор тактики АГГ обеспечит долгосрочную компенсацию, предупредит развитие сосудистых осложнений, улучшит качество и увеличит продолжительность жизни.

Случаи из практики

Пациент М., 60 лет. Болеет 11 лет. На момент установления диагноза «СД 2» вес 96 кг, рост 175 см (ИМТ 31 кг/м2). Подтверждены ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, атеросклероз аорты, артериальная гипертензия 2-й степени (риск 3); экзогенно-конституциональное ожирение 1-й степени.

Регулярно посещал врача, проводил мониторинг гликемии, принимал гликлазид МР 60 мг по 1, затем по 2 таблетки утром; метформин от 1 000 до 2 500 мг в день. Компенсация СД оценивалась с помощью фруктозамина (329–357 ммоль/л). Лечение АГ проводилось индопамидом, конкором, позже добавлен нолипрел форте с поддержанием АД 130/85 мм рт. ст. Для коррекции дислипидемии назначен фенофибрат 145 мг в сутки (холестерин 6,38; триглицериды 3,23; ХЛВП 0,91; ХЛНП 4,01). На 4-м году болезни подотерапевтом выявлена диабетическая дистальная полинейропатия, офтальмологом — ангиопатия сосудов сетчатки по гипертоническому типу, угроза развития катаракты. М. прошел обучение в школе СД и весь период наблюдения дома систематически контролировал гликемию. Через 8 лет после диагностики СД 2 гликированный гемоглобин 9,3% — пациент направлен в стационар для перевода на инсулинотерапию.

После комплексного обследования в стационаре поставлен диагноз: СД 2, вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины, состояние клинико-метаболической декомпенсации; ожирение 1-й степени (ИМТ 32 кг/м2); диабетическая нефропатия 3-й степени без нарушения азотовыделительной функции почек; ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, атеросклероз аорты, коронарных артерий Н1, АГ 3-й степени (риск 4); неалкогольная жировая болезнь печени.

Рекомендовано: моно ЧР 22 ЕД/сут (10–6–6 ЕД перед приемом пищи) и протамин ЧС 22 ЕД/сутки (10 ЕД в 8:00 и 12 ЕД в 22:00); метформин 1 000 мг утром и вечером; бисопролол 5 мг/сут; нолипрел форте (1 таблетка в день); фенофибрат 145 мг/сут.+

Через 3 месяца гликированный гемоглобин 6,1%. В дальнейшем доза инсулина постоянно изменяется по дневнику самоконтроля. За последние 3 года гликированный гемоглобин колебался в пределах 6,3–7,3% с гликемией натощак менее 6,5 ммоль/л. Суточные дозы инсулина увеличились: моно ЧР 24 ЕД, протамин ЧС 54 ЕД.

Пациент А., 58 лет. Рост 177 см, вес 103 кг (ИМТ 33,2 кг/м2). Болеет СД 2 уже 3 года, 5 лет — АГ. В момент обращения НbА1с 8,4%, гликемия в течение суток от 5,6 до 11,8 ммоль/л; АД 144/83 мм рт. ст. Получает метформин 2 000 мг/сут. Беспокоят слабость, утомляемость, боли в ногах в ночное время, парестезии. В последнее время появились боли в груди, одышка при ходьбе.

Биохимический анализ крови: общий холестерин 6,3 ммоль/л; ЛПНП 4,4 ммоль/л; ЛПВП 1,3 ммоль/л; ТГ 4,6 ммоль/л; мочевина 8,9 ммоль/л; креатинин 112 мкмоль/л. Печеночные ферменты без патологии. Скорость клубочковой фильтрации MDRD 62 мл/мин/1,72 м2.+

Общий анализ мочи в норме, микроальбуминурия в разовой порции 180 мг/л.

На рентгенографии грудной клетки видно очаговое изменение плотности в виде мелких пятен в базальных сегментах обоих легких, увеличение тени сердца влево.

ЭКГ: синусовый ритм нормальный, признаки рубца в миокарде передней стенки. При ЭКГ с нагрузкой выявлены депрессия интервала ST, особенно в отведениях V5 и V6 с нагрузкой более 120 Ватт. 24-часовой ЭКГ-контроль по Холтеру: периодическая депрессия интервала ST ниже изолинии (несколько случаев общей продолжительностью около 90 минут). Эхо-КГ: значительное ухудшение сократимости миокарда; фракция выброса левого желудочка 38%.

Диагноз: СД 2, декомпенсация; непролиферативная ретинопатия; дистальная сенсомоторная нейропатия; диабетическая нефропатия 3-й степени, ХБП; артериальная гипертензия 2-й степени (риск 4); ИБС, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия напряжения, ХСН IIа стадии, III ФК по NYHA.

Поскольку есть противопоказания к использованию метформина (сердечная недостаточность), но необходимо достичь компенсации углеводного обмена, минимизировать риск гипогликемических эпизодов, назначены препараты сульфонилмочевины 2-го поколения — гликлазид модифицированного высвобождения 120 мг/сут. Гликлазид обеспечивает нормализацию гликемии, имеет минимальный риск гипогликемий и прибавки веса, обладает нефропротективным эффектом, не повышает риска кардиальных событий.

Рекомендованы рацион и режим питания для снижения массы тела, определение уровня глюкозы в крови 1 раз в неделю натощак и через 2 часа после основного приема пищи, HbА1с каждые 3 месяца, домашний мониторинг АД.

Для нормализации АД, уровней липидов, кардио-, ретино-; и нефропротекции выписаны аспирин, иАПФ (можно использовать блокаторы рецепторов ангиотеизина II), диуретики, β-блокаторы, статины и фибраты. Предпочтительнее комбинированные гипотензивные препараты. Назначение фенофибрата как добавки к статинам обусловлено высоким уровнем триглицеридов.

Через 2 года HbA1с 8%, есть некоторая прогрессия степени нарушения функции почек (СКФ 60 мл/мин), микроальбуминурия (120 мг/л).

Таблица 1. 
Целевые показатели НbА1с у различных категорий пациентов с СД 2

Таблица 2. 
Сравнительная характеристика АР ГЛП-1 и ингибиторов ДПП-4 

Татьяна Мохорт, заведующая кафедрой эндокринологии БГМУ, профессор, доктор мед. наук;
Ирина Билодид, ассистент кафедры эндокринологии БГМУ, кандидат мед. наук
Медицинский вестник, 14 августа 2014