Муковисцидоз: история, клиника 

Фото из открытых источников.

Материал адресован врачам: неонатологам, педиатрам, пульмонологам.

— Муковисцидоз (MB), или кистозный фиброз (CF), — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Характеризуется поражением экзокринных желез с образованием секрета повышенной вязкости, вызывающего обструкцию выводных протоков, с развитием вторичных прогрессирующих изменений (функциональная недостаточность, фиброз) органов, прежде всего легких, поджелудочной железы, печени, кишечника. 

Без адекватного лечения продолжительность жизни пациентов резко сокращается. В этой связи важны ранняя диагностика, регулярный мониторинг клинического статуса, применение современных лечебно-реабилитационных программ, гигиенические мероприятия для профилактики инфекций и перекрестного инфицирования.

Еще в средние века в преданиях европейских народов упоминалось, что ребенок, при поцелуе которого ощущается соленый привкус, обречен на скорую смерть. Причиной тому считалось колдовство ведьм (факт упомянут в словаре шведско-немецкого языка J. X. Pfyffer, 1848).

Впервые заболевание описано в 1936 году швейцарским педиатром Гвидо Фанкони и соавторами. Они наблюдали ребенка с кистофиброзом поджелудочной железы в сочетании с бронхоэктазами, имел место семейный характер заболевания. В 1938 году американский патологоанатом Дороти Андерсен опубликовала монографию «Кистофиброз поджелудочной железы и его взаимоотношение с целиакией», в которой выделила самосто­ятельную нозологическую единицу «кистозный фиброз поджелудочной железы». В 1946-м американский педиатр Сидни Фарбер предложил другое название болезни — муковисцидоз (мукус — слизь, висцидус — вязкий), указывая на роль повышенной вязкости секретов экзокринных желез. В 1953 году детский врач из США Пол ди Сант-Агнезе с коллегами открыл феномен повышенного содержания электролитов в поте больных МВ, а в 1959-м Л. Е. Гибсон и Р. Е. Кукк представили метод пилокарпинового теста для проведения потовой пробы, который до настоящего времени является золотым стандартом прижизненной диагностики этого заболевания. В 1989 году ученые из Канады и США обнаружили ген МВ. 

Сегодня специалисты ищут способ исправить генетический дефект — изыскания ведутся в двух направлениях: генотерапия (замена гена) и фармакогенетика (моделирование ионного транспорта с использованием корректоров и потенциаторов). 

Частота МВ в США и большинстве стран Европы колеблется в пределах 1:2 000–1:2 500 новорожденных, в Беларуси — 1:8 000. Заболевание крайне редко встречается среди коренного населения Азии — 1:100 000–

1:400 000 новорожденных. Ежегодно в мире появляются на свет более 45 000 младенцев с МВ.

Наблюдается большая вариа­бельность ожидаемой продол­жительности жизни таких пациентов, что обусловлено разными уровнями развития общества, пониманием проблемы, степенью организации специализированных центров. Средняя продол­жительность жизни больных МВ в США, Великобритании превысила 40-летний рубеж, в государствах Латинской Америки — 10 лет. В США — свыше 35 000 человек с этим недугом, в странах Западной Европы — около 38 000, в нашей республике — более 150. Больных старше 18 лет в Дании 47%, Великобритании — 41%, Германии — 38%, Беларуси — 33%, России — 21%. Т. е. удельный вес больных МВ в популяции увеличивается. 

Ген МВ расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Его белковый продукт — муковисцидоза трансмембранный регулятор проводимости (МВTР). Он является мембранным каналом для активной секреции ионов хлора из клетки в просвет выводных протоков экзокринных желез и выполняет роль переключателя, регулирующего абсорбцию ионов натрия, участвует в регуляции функции других ионных каналов в клеточной мембране.

Причина МВ — многочисленные мутации соответствующего гена, которые приводят либо к отсутствию белка МВTР, либо к нарушению его функции. Каждый 25-й житель планеты является носителем аномального гена и не заболевает только потому, что другая копия гена нормальная. Абсолютное большинство здоровых родителей — носителей дефектного гена MB — не знают о носительстве, пока у них не родится больной ребенок. Это случается, если младенец наследует аномальные гены МВ от обоих родителей. Он может быть гомозиготен по какой-то мутации или оказаться компаундом, когда мутации родителей различаются. Риск рождения ребенка с МВ от здоровых носителей составляет 25%. При каждой последующей беременности показатель остается неизменным: риск не имеет памяти. 

В настоящее время описано более 2 000 мутаций и свыше 200 полиморфизмов в гене МВ. 

В зависимости от функциональных последствий мутации подразделяют на 6 классов:

1) блокируется процесс синтеза белка МВTР; 

2) нарушается его созревание, а также транспорт из эндоплазматического ретикулума в мембрану эпителиальных клеток (таков механизм действия наиболее частой мутации DF508);

3) белок МВTР способен достигать клеточной мембраны и встраиваться в нее, однако процесс регуляции его функции с помощью АТФ полностью нарушается;

4) несмотря на почти нормальную локализацию белка МВTР в мембране и вполне адекватные процессы регуляции, уменьшается проводимость ионов хлора;

5) снижается уровень синтеза нормального белка МВTР; 

6) оказывается различное воздействие на способность трансмембранного регуляторного белка МВ регулировать другие ионные каналы. 

Мутации 1–3-го классов серьезнее нарушают функцию МВТР, чем мутации 4–6-го классов, и ассоциированы с классическим МВ. Но следует отметить, что одна и та же мутация может провоцировать разные нарушения функции МВТР.

В соответствии с клиническими последствиями все мутации в гене МВ объединяют в 4 группы:

1) приводящие к МВ;

2) вызывающие заболевания, ассоциированные с геном МВ;

3) не имеющие клинического проявления; 

4) с недоказанным или неясным клиническим проявлением. 

В соответствии со степенью нарушения экзокринной функции поджелудочной железы у больных МВ мутации разделили на «тяжелые» и «мягкие». К первым относятся мутации 1–3-го классов, ко вторым — 4–6-го. 

Наличие 2 «тяжелых» мутаций в гомозиготном или компаундном состоянии приводит к экзокринной недостаточности поджелудочной железы. При 1 «тяжелой» и 1 «мягкой» (или 2 «мягких») функция поджелудочной железы сохранна.

Тип мутаций идентифицирован у 83% страдающих МВ, проживающих в нашей стране. Для сравнения: в России и Турции — у 75%, США — у 88%, в странах Северной Европы — у 90–98%.

Наиболее частая мутация — DF508 — встречается в Германии у 87,2% пациентов, в Дании и Великобритании — у 80%, в Беларуси — у 61,6%, в России — у 52%.

Клинический полиморфизм МВ обусловлен не только многообразием мутаций в гене, но и влиянием т. н. генов-модификаторов. Среди последних наибольший интерес представляют гены, модулирующие степень поражения легких. К ним относятся: 

• гены класса 2 гистосовместимости (HLA-class 2);
• гены системы детоксикации ксенобиотиков; 
• ген маннозосвязывающего лектина (MBL); 
• ген фактора некроза опухолей (TNF); 
• ген синтазы оксида азота 1-го типа (nitric oхid synthase type 1); 
• гены сурфактант-ассоциированных белков А и Д (surfactant-associated proteins A and D); 
• ген трансформирующего фактора роста β1 (TGF β1); 
• ген α1-антитрипсина (AT-α1); 
• гены β-дефензинов (β-defensins). 

Гены главного комплекса гистосовместимости рассматриваются как возможные модификаторы изменений в легких посредством воздействия на уровни специфичных IgE и степени чувствительности к хронической колонизации синегнойной палочкой. Детоксикация экзогенных веществ, поступающих в организм, — многоступенчатый сбалансированный процесс, контролируемый различными ферментами (окисление, восстановление или гидратация исходного вещества, превращение промежуточных продуктов в другие нетоксичные соединения и вывод их из организма). 

Мутации генов системы детоксикации провоцируют изменения в функциональной активности кодируемых ими ферментов. Нарушение такого равновесия может приводить к патологическим последствиям. 

Маннозосвязывающий лектин — белок, участвующий в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов. Мутации в гене MBL вызывают низкую концентрацию маннозосвязывающего лектина в сыворотке, тем самым повышают риск инфицирования с развитием тяжелых поражений легких. Фактор некроза опухолей — иммуномодулятор и провоспалительный цитокин. 

Наиболее тяжелое поражение легких описано у больных МВ, имеющих аллель (-308А), ассоци­ированный с высокой экспрессией TNF-α. Оксид азота играет важную роль в уничтожении патогенов и релаксации гладкой мускулатуры. Снижение его образования, обусловленное аллелями с большим числом повторов в гене NOS1, делает больных МВ более чувствительными к колонизации дыхательных путей синегнойной и аспергиллезной инфекцией. Высокий риск бактериальной колонизации описан у больных МВ с мутациями в 1-м и 2-м генах сурфактантных белков. Фактор риска развития тяжелого поражения — мутация в 10-м кодоне гена трансформирующего фактора роста β1.

Мутации в гене МВ ведут к дисфункции хлорного канала. Ионы хлора накапливаются внутри клеток, изменяют электрический потенциал в просвете выводных протоков, что содействует повышенному уходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, которые выполняют роль своеобразного насоса; начинается усиленное «всасывание» перицеллюлярного водного компонента. Итог — сгущение и затруднение эвакуации секретов экзокринных желез, функциональная недостаточность, фиброз пораженных органов. 

Важную роль в патогенезе МВ играет воспаление — прямое следствие первичного генетического дефекта; проявления можно обнаружить независимо от микробной контаминации. Вследствие такого асептического воспаления происходит закупорка протоков поджелудочной железы, желчных ходов печени и семенных канатиков. Очевидно, что на развитие воспаления оказывает влияние инфицирование дыхательных путей.

Респираторная система. Вязкий бронхиальный секрет — предпосылка застоя мокроты, ее инфицирования. 

Дефектный белок, кодируемый геном МВ, изменяет состав гликоконъюгатов на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что благоприятствует адгезии ряда микробов. Присоединению микроорганизмов и в последующем колонизации ими также способствует изменение осмолярности среды в про­свете бронхов. Из-за последнего обсто­ятельства, специфического для МВ, существенно снижается активность ряда антимикробных гуморальных факторов (β-дефензины, лактоферрин, лизоцим), хотя их продукция секреторными клетками эпителия не изменена. Нарушение осмолярности приводит к уменьшению активности нейтрофильных бактерицидных систем, в т. ч. выработки активных форм кислорода. 

Среди особенностей инфекционного процесса в легких при МВ — эндобронхиальное распространение и характерная бактериальная флора. Чаще встречаются при МВ синегнойная палочка (Ps. аeruginosa), золотистый стафилококк (St. аureus). В последнее время возросла роль В. серасiа комплекса, нетуберкулезных микобактерий, аспергилл (А. fumigatus). Более типичные респираторные патогены — такие как гемофильная палочка (Н. influenzae), пневмококк (S. pneumoniae) — встречаются реже. 

Синегнойная инфекция без адекватной терапии достаточно быстро приобретает хронический характер и становится ведущим фактором, определяющим прогрессирование болезни. Эта инфекция стала эндемичной для пациентов с МВ во всех странах мира. Колонизация/инфекция Ps. аeruginosa может начинаться уже на 1-м году жизни. В США колонизации или инфекции Ps. aeruginosa выявляют у 97% пациентов в возрасте до 3 лет. По нашим данным, Ps. aeruginosa колонизированы/инфицированы 45% детей с МВ 2–17 лет.

Бактериальное инфицирование стимулирует образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ТНФ-α, ИЛ-8). Причиной высоких концентраций ИЛ-8 в дыхательных путях может быть и первичный дефект белка МВТР. Избыточное образование ИЛ-6, ТНФ-α способствует развитию гипертермии, кахексии, полиорганной недостаточности. ТНФ-α, ИЛ-8 стимулируют хемотаксис нейтрофилов в просвет бронхов, увеличивается количество гнойной мокроты. При гибели нейтрофилов и микробов высвобождается ДНК, из-за чего увеличивается вязкость мокроты. Наряду с этим активированные нейтрофилы высвобождают свободные радикалы и ряд протеаз, которые могут повреждать окружающие ткани. 

Среди протеолитических ферментов ведущую роль в патогенезе заболевания играет эластаза. Она снижает частоту биения ресничек, усугубляя нарушение мукоцилиарного клиренса. Кроме того, нейтрофильная эластаза ингибирует действие антипротеаз, разрушает эпителий, структурные элементы каркаса бронхов, эластин легочной ткани — формируются бронхоэктазии и эмфизема. Эти изменения, предрасполагая к дальнейшему развитию инфекций, замыкают «порочный круг». 

Измененная структура респираторного эпителия, повышенная вязкость бронхиального секрета, нарушенная осмолярность в про­свете бронхов, сниженный местный иммунитет приводят к тому, что, впервые проявившись, инфекционный процесс приобретает затяжной, рецидивирующий и в конечном итоге хронический характер. 

Прогрессирование легочного процесса обусловливает развитие таких осложнений, как ретенционные кисты, субплевральные буллы, пневмоторакс, хроническое легочное сердце с легочной гипертензией. Следует отметить, что слизистые железы носоглотки также выделяют вязкий секрет — развиваются хронические синуситы, формируются полипы.

Поджелудочная железа. Сгущение ее секрета приводит к обструкции внутридольковых и междольковых протоков, ацинусов. Панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, накапливаются с формированием кист, вызывают аутолиз ткани железы и не достигают двенадцатиперстной кишки. Нарушается полостное пищеварение, прежде всего жиров и белков. Ацинарная паренхима подвергается атрофии и постепенно замещается соеди­нительной тканью. При МВ изменяется и выработка бикарбонатов, что нарушает ощелачивание среды в двена­дцатиперстной кишке (необходимо для оптимальной активности панкреатических и кишечных ферментов). Некоторые мутации гена МВ связаны с медленным развитием описанного выше патологического процесса и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. В старшем возрасте у части пациентов развивается сахарный диабет.

Тонкая кишка. Дегидратация интестинального секрета вследствие нарушения транспорта хлора, натрия и воды, высокая концентрация белка в кишечном содержимом примерно у 20% новорожденных с МВ приводят к мекониальному илеусу. В старшем возрасте густое кишечное содержимое может быть причиной острой, подострой или хронической обструкции дистальных отделов тонкой или проксимальных отделов толстой кишок (эквиваленты мекониального илеуса либо синдром дистальной интестинальной обструкции). Интестинальная обструкция у пациентов этой категории может быть обусловлена инвагинацией тонкой кишки. Еще одно вероятное клиническое проявление МВ — выпадение прямой кишки.

Печень. В связи с недостаточностью хлорного канала желчь становится вязкой, развиваются гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз. Это приводит к задержке гепатотоксичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов, свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран. Выделение желчи в кишечник уменьшается, нарушается пищеварение. 

При МВ разлажена нейроэндокринная регуляция ЖКТ. Изменения в структуре гастроинтестинальных полипептидов влияют на выделение компонентов желчи, внутрипеченочную циркуляцию желчных кислот, увеличение проницаемости стенки тонкой кишки. Тяжесть поражения печени зависит не столько от типа мутации в гене МВ, сколько от действия генов-модификаторов, факторов окружающей среды, включая ятрогенные. Стеатоз не является прямым следствием мутации в гене МВ. Благодаря ранней диагностике, адекватной терапии ферментами поджелудочной железы и диетической коррекции стеатоз встречается значительно реже.

Репродуктивная система. Почти у всех мужчин с МВ отмечается обструкция выводящих протоков плотным секретом. Имеет место атрофия, фиброз или врожденное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. В этой связи большинство мужчин страдают азоо­спермией и не могут иметь детей. 

У женщин МВ сопровождается снижением фертильности, однако многие сохраняют детородную функцию. 

Кожные покровы. В секрете потовых желез у пациентов с МВ концентрация натрия и хлора превышает норму в 2–5 раз. В условиях жаркого климата или лихорадки чрезмерная потеря соли при потении приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу.

Муковисцидоз характеризуется широким спектром клинических проявлений. Обусловленные заболеванием нарушения в пораженных органах разнообразны как по степени тяжести, так и по скорости прогрессирования. Болезнь обнаруживается при рождении, чаще на 1-м году жизни, иногда в зрелом возрасте. 

В неонатальном периоде МВ проявляется признаками мекониального илеуса и в ряде случаев перитонитом, связанным с перфорацией стенки кишки. На рентгенограмме определяется вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, а контрастная клизма выявляет микроколон. Причиной интестинальной обструкции могут быть разные заболевания, но в 80% случаев это МВ.

В грудном возрасте отмечаются респираторные, и/или симптомы со стороны пищеварительной системы, и/или задержка физического развития.

Покашливание, постепенно усиливающееся до частого, малопродуктивного, принимающего коклюшеподобный характер кашля, одышки, бронхореи, иногда есть с рождения. Могут быть рецидивирующими или постоянными. Бронхолегочная патология протекает в виде затяжных обструктивных бронхитов, бронхиолитов, реже — пневмоний. Последние, как правило, двусторонние, с бронхообструктивным синдромом, способны осложняться деструкцией. Заболевания ре­фрактерны к терапии, рецидивируют, у части детей — с высевом синегнойной палочки. 

Основные симптомы кишечного синдрома: частый, неоформленный, замазкообразный, обильный, жирный, зловонный стул и метеоризм. Каловые массы с трудом смываются с пеленок и горшка. Симп­томы появляются нередко при переходе с грудного на смешанное или искусственное вскармливание и обусловлены панкреатической недостаточностью и дисфункцией желез тонкого кишечника. Ректальный пролапс фиксируют приблизительно у 15% пациентов. Предрас­полагающий фактор выпадения прямой кишки — кашель у детей с запорами, гипотрофией, ослабленным мышечным тонусом.

Рецидивирующие респираторные нарушения и расстройство пищеварения закономерно приводят к гипотрофии. Отмечается истончение подкожной жировой клетчатки, задержка в росте при нормальном или даже повышенном аппетите у большинства пациентов.

Как правило, у детей с МВ нарушения стула и отставание в физическом развитии сочетаются с респираторными симптомами. При этом один из них может выступать в качестве ведущего.

МВ способен проявляться гипохлоремическим алкалозом — при отсутствии рвоты (синдром потери соли); гипопротеинемическими отеками; повышенной кровоточивостью, связанной с дефицитом витамина К.

В дошкольном, школьном или зрелом возрасте признаки болезни становятся особенно выраженными. В легких формируются вторичный хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмосклероз, буллы. Постепенно нарастают симптомы гипоксии (одышка в покое, цианоз) и легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. 

Появляются деформации пальцев («барабанные палочки»), ногтей («часовые стекла»). Хронические синуситы развиваются практически у всех пациентов. У детей часто формируются полипы в носу, рецидивирующие после оперативного лечения. В печени прогрессирует фиброз (у части больных — цирроз, портальная гипертензия и гиперспленизм). МВ может сигналить стеатореей нейтральным жиром, хронической интестинальной обструкцией, инвагинацией, тепловым ударом с гипонатриемией, нарушением толерантности к глюкозе, холелитиазом, азооспермией. Пациенты отстают в физическом развитии. Следствием агрессивной антибактериальной терапии может быть инфицирование A. fumigatus. 

В ряде случаев в дошкольном, школьном или зрелом возрасте клинические проявления МВ развиваются впервые, что может быть связано с «мягкими» мутациями в гене и относительной сохранностью функций органов. 

При атипичном МВ имеется как минимум одно характерное клиническое проявление, пограничный или отрицательный результат потового теста, но при этом обнаруживаются 2 клинически значимые мутации в гене МВ или есть доказательства нарушений функции хлорного канала (разность назальных потенциалов или измерение электрического тока в кишечнике). 

В антенатальном периоде:

• дилатация тонких кишок и кальцификация брюшины как антенатальные признаки мекониального илеуса (могут быть выявлены в качестве первоначального признака МВ при ультрасонографическом исследовании).

В грудном возрасте:

• соленый вкус кожи;
• быстрое сморщивание кожи ладоней и фаланг пальцев в воде;
• симптомы «часовых стекол» и «барабанных палочек»; 
• бронхообструктивный синдром;
• гипотрофия без стеатореи;
• длительная холестатическая желтуха;
• псевдосиндром Бартера с гипонатриемией, гипокалиемией и метаболическим алкалозом;
• признаки дефицита витаминов Е (гемолитическая анемия, отеки) и А (выбухание родничка, парез лицевого нерва);
• геморрагические расстройства вследствие нехватки витамина К (более вероятны при грудном вскармливании).

В дошкольном и младшем школьном возрасте:

• астма;
• полипоз носа;
• рецидивирующие синуситы;
• выпадение прямой кишки;
• дистальный интестинальный обструктивный синдром.

В старшем школьном возрасте:

• нарушение толерантности к глюкозе;
• увеличение печени;
• портальная гипертензия со спленомегалией, асцитом и расширением вен пищевода.

В подростковом и зрелом возрасте:

• бесплодие у мужчин, врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков;
• тепловой удар.

При МВ иногда регистрируют обызвествление бронхиальной слизи, поджелудочной железы, перикардит, артропатию, кровоизлияния в мозг и гемиплегию, связанные с гиповитаминозом К, паротит, амилоидоз, эктопию яичек, их перекрут, гинекомастию, массивный стеатоз печени, выпадение шейки матки, пневматоз кишечника.

Под МВТР-связанными нарушениями принято понимать такие клинические состояния, ассоциированные с нарушением функции гена МВ, которые при этом не соответствуют диагностическим критериям заболевания. 

Наиболее характерные: 

• двустороннее врожденное отсутствие семявыносящих протоков, 
• рецидивирующий или хронический панкреатит,
• диссеминированные бронхоэктазы. 

Обязательным условием является наличие хотя бы 1 идентифицированной мутации МВ. Несмотря на моносимптоматику и легкое течение, пациенты должны находиться под наблюдением в центре муковисцидоза, поскольку с возрастом клинические проявления могут меняться (например, у мужчины с двусторонней обструктивной азооспермией разовьется бронхолегочный процесс — заболевание будет трактоваться как МВ).