'Белочка' приходит из ДНК
Когда дети алкоголиков, волею обстоятельств избавленные в малолетстве от влияния родителей, со временем становятся на ту же порочную дорожку, не нужно быть проницательным человеком, чтобы усмотреть в этом наследственность. Давно подмечено: от худого семени не жди доброго племени.
В разное время в мире отслеживали судьбы ребят, воспитанных здоровыми приемными родителями. Таким образом удалось разделить генетические и средовые факторы. И ожидаемо выяснилось, что у детей из неблагополучных семей риск развития алкоголизма оказался значительно выше, чем у их неродных братьев и сестер. Наличие зависимых от спиртного близких первой линии родства на 50% увеличивает вероятность, что ребенок будет страдать от той же напасти.
О важнейшей роли генетического фактора в формировании зависимости говорят и исследования одно- и двуяйцевых близнецов. Установлено: если один из первых страдает алкоголизмом, то другой имеет в 2–2,5 раза более высокий риск развития этой болезни, чем у двуяйцевых.
Словом, все очевидно. Но вот парадокс: те, кто призван бороться с зеленым змием — медики, педагоги, активисты, — обычно старались о роли наследственности в присутствии «обвиняемого» не говорить. Причина проста. Признавая, что корень проблемы в геноме, «переписать» который медицина не в силах, человек разрушает худо-бедно работающий механизм психологического воздействия на пьяницу. Как его мотивировать, к чему призывать, за что наказывать и каким образом лечить, если у него гены такие?
Похоже, наркология сегодня стоит на пороге больших перемен. Врач, не опасаясь навредить пациенту, сможет с пользой для дела раскрыть перед ним «генетические карты». Активные фундаментальные исследования наследственной предрасположенности к алкоголизму и поиск терапевтических средств, позволяющих замещать изъяны в работе ДНК, ведутся в Финляндии, Китае, США. Недавно к лидерам присоединилась и наша страна. В рамках задания по научному обеспечению Государственной программы национальных действий по предупреждению и преодолению пьянства и алкоголизма на 2011–2015 годы и ГПНИ «Медицина и фармация» успешно провели поиск специфических для Беларуси генетических маркеров предрасположенности человека к раннему алкоголизму на основе технологии ДНК-биочипов.
Как следствие, появились инструкции по применению методов оценки риска развития алкогольной зависимости, диагностики ее форм и определения эффективности лечения, недавно утвержденные Минздравом. Документы есть в региональных наркологических учреждениях и стали использоваться в клинической практике. Авторы исследования — ученые РНПЦ психического здоровья, БГМУ, Института генетики и цитологии НАНБ, РНПЦ эпидемиологии и микробиологии — постоянно на связи с врачами, помогают им осваивать сложные технологии. Первые итоги планируется подвести в конце года. Ученые уверены, что практика подтвердит результаты опытов, которые показали: благодаря использованию данных генетической диагностики сроки ремиссии увеличиваются многократно.
— Начиная проект, мы решили поначалу работать с подростками, — поясняет научный руководитель темы, заведующий отделом наркологии РНПЦ психического здоровья, профессор кафедры психиатрии и медицинской психологии БГМУ доктор мед. наук Андрей Копытов (на снимке). — Дело в том, что у молодых людей, не отягощенных последствиями социальных факторов, без проблем с внутренними органами, генетическая составляющая алкогольной зависимости выражена лучше. Это редкая возможность провести чистый эксперимент. После того, как проанализировали первую информацию, перешли к работе со взрослыми. За 3 года функциональное состояние генов было изучено у более 230 не представляющих жизни без спиртного завсегдатаев нашей клиники и добровольцев из контрольной группы без пристрастия к рюмке. Исследования мононуклеарных лейкоцитов периферической крови на геномическом и протеомическом уровнях проводилось с помощью ДНК-биочипов (DNA microarray). Причем такая высокоразрешающая технология при алкогольной зависимости была применена впервые в СНГ.
Методика ДНК-микроэррей, связанная с определением экспрессионной активности, — один из наиболее реалистичных методов скрининга для поиска принципиально новых звеньев этиопатогенеза формирования алкогольной зависимости. Для микроэррей-исследования количество изучаемых объектов в силу дороговизны и трудоемкости пробоподготовки может быть значительно меньше, чем, например, при генотипировании, однако одномоментно фиксируется гораздо больше показателей, используемых при последующей обработке. И это делает метод весьма ценным и относительно дешевым. Наборы мы поначалу заказывали в США, но потом сами создали биочип, позволяющий оценивать метаболизм не только в головном мозге, но и во всем организме, включая иммунитет, различные особенности функционирования клетки и многое другое.
Сравнительный анализ показал: у тех, кто страдает от алкогольной зависимости, есть набор генов, которые в трезвом состоянии и под градусом работают не так, как у здорового человека. Эти структуры и были предложены как экспрессионные маркеры формирования алкозависимости. Использовались и полученные нами данные об аллельном распределении для ряда генов, связанных с риском развития тяжелых малокурабельных форм алкоголизма. Предложили также последовательность новых клинических фенотипов.
Кстати, разработка своего биочипа не прихоть и не способ самоутверждения. Он ориентирован на ассоциированные с алкогольной зависимостью полиморфные варианты, свойственные белорусской популяции. Правда, эти особенности мало отличаются от тех, что характерны для ближайших соседей, но заметно иные, чем у западноевропейских народов, американцев или жителей Азии.
Результаты исследования оказались в чем-то неожиданными. Некоторым специалистам поначалу представлялось, что стоит найти полиморфные варианты генов, ответственных за тягу к горячительному, как снимутся проблемы с определением степени угрозы. Есть в ДНК мутация — надо принимать меры предосторожности. Нет мутации — вы «не наш человек». На самом деле все оказалось гораздо сложнее. Если у пациента обнаружили опасный набор генетических полиморфизмов, это еще не значит, что он обречен. Здесь важна профилактика: не будет человек выпивать — проблема не возникнет.
Ученые обратили внимание: люди, употребляющие алкоголь, имеют на это свои причины, мотивы и морфологические факторы.
И у них наблюдаются разные метаболизмы расщепления спиртного. У кого-то алкоголизм формируется из-за проблемы с тормозным нейромедиатором — в системе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Для таких характерна склонность к депрессии, тревожным реакциям, и алкоголь выступает как средство, повышающее настроение или уменьшающее тревогу. В данном случае можно порекомендовать фармакотерапию или занятия с психотерапевтом.
Еще один вариант: генетическое тестирование показывает, что не все в порядке с дофаминовой системой. Помогут препараты, точечно воздействующие на нее. Они известны, для этих целей применялись и раньше, но без генетического анализа — вслепую. То же и с проблемой серотонина. Если выясняется, что этот нейромедиатор работает у человека плохо, провоцируя тягу к спиртному, изъян корректируется индивидуальными профилактическими мерами.
Исследования помогли установить, что доходящие после длительного употребления спиртного до белой горячки («белочки») и те, у которых запой провоцирует эпилептические припадки, имеют разные особенности метаболизма. Поэтому патогенетическая фармакотерапия столь непохожих пациентов должна коренным образом отличаться.
На протяжении XX столетия наблюдалось постепенное понижение возраста начала алкоголизма и увеличение риска развития этой болезни. Если для мужчин 1938 года рождения предполагаемый риск составлял 8,9%, то для родившихся в 1953 году — 20,3%.
Статистические данные указывают, что 20–30% всех госпитализаций и затрат на здравоохранение могут быть отнесены к проблемам, сопряженным со злоупотреблением алкоголем. Сегодня эффективность лечения при уже сформировавшейся алкогольной зависимости не превышает 7%. Неслучайно в англоязычных публикациях используется более правомерное понятие «управление» или «контроль» (management) вместо «лечение» (treatment).
Алкоголизм — это категориальный медицинский синдром, который не связан с уровнем потребления спиртных напитков зависимым человеком. Однако зависимые люди потребляют значительную часть (10–20%) всего выпиваемого населением алкоголя. В нетрезвом виде подростки совершают 98% убийств из хулиганских побуждений, 80% убийств в драке, 90% хулиганских действий — совокупно около 60% всех преступлений.Установлено, что регулярное употребление спиртного в возрасте до 20 лет приводит к алкоголизму почти в 80% случаев. В фармакологическом реестре зарегистрировано около 100 препаратов для лечения алкоголизма. Часть их используется для снятия алкогольной интоксикации, вывода из запоя и купирования симптомов похмелья. Есть уменьшающие тягу к алкоголю, позволяющие контролировать его употребление, для профилактического приема. Появилось новое поколение антидепрессантов, безопасность которых расширила показания к их применению.
— Особо хотел бы выделить задачу, которую нам позволяют решить генетические исследования, — продолжает Андрей Копытов. — Бытовало заблуждение, что лекарство надо применять в неизменной дозировке достаточно долго. Но генетическое тестирование показало: после длительного употребления алкоголя в первые сутки отказа от вредной привычки одно состояние организма, на третьи сутки — другое, на седьмые — третье, а через две недели — совершенно иное. В первые 2 дня высок уровень дофамина, и тяжесть проблем связана именно с этим. Желательно давать препараты из группы нейролептиков, направленные на коррекцию обмена дофамина. На третьи сутки ситуация меняется — дофамин снижается. И препараты нужно отменять!
Но, действуя строго по протоколу, врачи продолжают их давать, тем самым провоцируя патологическое влечение. Мы обнаружили, что когда дофамин идет вниз, на первом месте — изменения обмена серотонина. Предложили схему приема новых лексредств — как купировать состояние в соответствии со сменой биохимических процессов. Кроме быстрого терапевтического эффекта, такой подход существенно удешевляет лечение. Тем более нами выделены диагностические клинические критерии и признаки определенного генетического полиморфизма, позволяющие при назначении препаратов обходиться без генетических исследований.
Ценность выполненной работы в ее комплексности. Ученые предложили корректировать не только деятельность генетического аппарата, но и одновременно использовать технологии нейропсихологического тестирования и воздействия, делающие диагностику более точной и усиливающие эффект терапии. Врачам предложили карту-схему формирования алкогольной зависимости, значительно упрощающую принятие решения. Например, два пациента с одинаковыми нарушениями серотониновой системы могут получать разное лечение, если отличаются по импульсивности поведения, способности планировать свою жизнь, находятся в разной социальной среде, обладают другими индивидуальными особенностями. Врач-нарколог благодаря этому «путеводителю» легко примет верное решение.
Все технологии диагностики, нюансы работы с пациентами, страдающими алкогольной зависимостью, подробно описаны в отчете о выполнении проекта, в десятках научных статей, докладах на международных конференциях, инструкциях по применению новых методов лечения. Но ученые считают, что проблема не закрыта и исследования надо продолжать уже не только в области алкоголизма. Технология DNA microarray вполне может использоваться и при наркомании, игромании, других видах зависимого поведения.
Дмитрий Патыко
Фото: Анна Бергман
Медицинский вестник, 19 мая 2016