Мультидисциплинарный подход к фармакотерапии постковидного синдрома

Лариса Гавриленко, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук

Лариса Гавриленко:
Течение COVID-19 имеет крайне широкую вариабельность — от бессимптомных форм до тяжелых, с клиническими осложнениями и неблагоприятными исходами. На протяжении уже достаточно длительного времени доказательная база этиотропной и патогенетической терапии COVID-19 остается недостаточной. Ряд серьезных исследований завершаются выводом о необходимости дополнительных рандомизированных исследований. Широко продолжает использоваться «экспериментальное лечение», off label назначение лекарственных средств.

В утвержденных инструкциях по медицинскому применению тоцилизумаба, глюкокортикоидов, антикоагулянтов, большинства применяемых противовирусных препаратов отсутствует показание «лечение коронавирусной инфекции». Поэтому их назначение пациентам с COVID-19 сопровождается решением врачебного консилиума, а также информированным согласием пациента.

На прогноз и исход влияет не только наличие сопутствующих заболеваний, но и проводимая фармакотерапия пациентов с коморбидной патологией. К неблагоприятным последствиям приводит избыточное назначение антибиотиков на амбулаторном этапе.

Поступательное появление новой информации изменяет подходы к диагностике, лечению и реабилитации при COVID-19. Во всех странах, в т. ч. и в Беларуси, периодически проводятся пересмотры временных рекомендаций.

Новый код в МКБ-10: U09 Post-COVID-19 syndrome, или long-covid

Постепенно формируются представления о среднесрочных и отдаленных последствиях перенесенного COVID-19. Недавно в Международной классификации болезней 10-го пересмотра появилась новая нозология — постковидный синдром.

U09 Post-COVID-19 syndrome, или long-covid, именуется как состояние после перенесенного COVID-19, неуточненное. Этот код позволяет установить связи симптоматики с перенесенной коронавирусной инфекцией, его нельзя использовать в случаях, когда возбудитель еще присутствует в организме.  

Новое состояние, описанное как постковидный синдром, до сих пор не является общепризнанным на мировом уровне в отношении терминологии и клинического определения.

У пациентов, перенесших заболевание на дому легкой и средней степени тяжести, в т. ч. у детей, также выявлены стойкие сочетания симптомов, среднесрочные и отдаленные последствия. По данным наблюдений за переболевшими СOVID-19 пациентами, последствия инфекции могут сохраняться в течение 6 месяцев.

Стойкие симптомы, связанные с СOVID-19

По мере накопления опыта наблюдения появляются новые данные о стойких симптомах, связанных c перенесенной коронавирусной инфекцией. 

По предварительным данным, наиболее распространенными стойкими симптомами у перенесших COVID-19, получавших медицинскую помощь амбулаторно, являются: общая слабость, миалгия, одышка, головная боль.

У находившихся на стационарном лечении после выписки выявляются следующие симптомы: общая слабость, одышка, изменение голоса, кашель, дисфагия, тревога, депрессия, нарушения концентрации внимания, памяти, функций мочевого пузыря и/или кишечника. По результатам опросов, более половины пациентов через 60 дней продолжали испытывать постоянную слабость.

У некоторых пациентов, перенесших ОРДС, даже через год отмечается сниженная толерантность к физической нагрузке при относительно сохранной легочной функции.

Долгосрочные симптомы, возникающие волнообразно или присутствующие постоянно: слабость, одышка, неполный вдох, апноэ, тяжесть за грудиной, головные боли, миалгии, неврологические и суставные боли, потеря обоняния, искажение запаха, вкуса, потеря волос, выпадение зубов, кистозные образования в полости челюстей, сосудистые и васкулитные проявления на коже, резкие скачки давления и пульса, аритмии, тахикардии, головокружения, когнитивные нарушения, расстройства ЖКТ, продолжительная субфебрильная температура.

Синдром последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдром)

Ранее детально описанный синдром последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдром), наблюдаемый у тяжелобольных пациентов, по-видимому, может развиваться и при COVID-19. 

Включает целый ряд нарушений: ухудшенное общее физическое состояние, мышечная слабость, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), когнитивные и психические расстройства. У пациентов, которые находились в ОРИТ в критическом состоянии и нуждались в длительной седации, очень часто развивается синдром мышечной слабости, который может сохраняться на протяжении 5 лет и более. Когнитивные расстройства на момент выписки из ОРИТ отмечаются у 70–100 % пациентов, у 46–80 % сохраняются через год, у 20 % — через 5 лет. Устойчивыми и распространенными являются эмоциональные расстройства, включая депрессию и ПТСР.

Сообщается о ряде кардиологических и неврологических осложнений, связанных с проявлением тромбоза (ишемические инсульты, коронарная недостаточность), прямым воздействием вируса SARS-CoV-2 (миокардит, миозит, менингит), иммуноопосредованной реакции (синдром Гийена —  Барре).

Галина Батищева, заведующая кафедрой клинической фармакологии Воронежского ГМУ им. Н. Н. Бурденко, доктор мед. наук, профессор

Галина Батищева:
Полиорганное поражение при COVID-19 обусловлено тем, что клетками-мишенями вируса SARS-CoV-2 являются клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы АПФ (альвеолы легких, эндотелий сосудов, эпителий ЖКТ, почек, ЦНС). Ключевое звено патогенеза — нарушения системы коагуляции. 

В настоящее время выделяют три фазы коронавирусной инфекции: первые 4 недели от начала заболевания — острый период; с 4-й по 12-ю неделю — продолжающаяся симптоматика; после 12-й недели — постковидный синдром. Затяжной COVID-19 объединяет продолжающуюся симптоматику и потковидный синдром.

Среди перенесших коронавирусную инфекцию значительное число пациентов нуждается в реабилитации на разных этапах оказания медицинской помощи. Особое внимание следует уделить лицам, перенесшим ОРДС, и с ПИТ-синдромом.

Наиболее перспективными для респираторной реабилитации являются первые 2 месяца после острого периода инфекции, так называемый период терапевтического окна. 

В основе патогенеза основную роль играют: обширное поражение легких с исходом в фиброз, гипоксия, цитокиновый шторм, который приводит к системной воспалительной реакции, изменение уровня серотонина и других медиаторов ЦНС, прямое повреждающее действие вируса на клетки органов и тканей.

Для пациентов с затяжным течением COVID-19 время выздоровления остается индивидуальным параметром, но у большинства полное купирование симптомов занимает не более 12 недель.

Вероятность развития затяжного COVID-19 не зависит от тяжести течения в остром периоде, от нуждаемости в госпитализации. Симптоматика может проявиться в любой момент и спонтанно меняться с течением времени.

Диагностика постковидного синдрома начинается с лабораторных исследований: развернутый анализ крови, биохимические показатели работы печени и почек, С-реактивный белок, ферритин, мозговой натрийуретический пептид, гормоны щитовидной железы.

Функциональные пробы: тест с 6-минутной ходьбой и изменением ЧД и ЧСС, сатурации в процессе.

Инструментальные исследования: рентгенография через 12 недель от начала острого заболевания при симптомах затяжного COVID-19.

Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями легких и сердца и состояниями со схожими симптомами.

После диагностики следует выбрать одно из направлений: медицинская помощь, лечение в рамках медицинской помощи или реабилитация.

Назначение глюкокортикоидов в постковидный период — вопрос дискутабельный в связи с риском многочисленных побочных эффектов и иммунодепрессивным действием.

Коррекция гемостаза в постковидный период: на этапе реабилитации антитромботическая терапия должна быть продолжена с назначением антикоагулянтов.

Тактика фармакотерапии следующая: 

• если пациент до заболевания принимал антитромботическую терапию в связи с лечением имевшейся патологии (фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен/ТЭЛА, механический протез клапана и др.), после выписки рекомендуется продолжить прием;

• если до болезни пациент не принимал антитромботическую терапию, но в острый период инфекции перенес клиническое событие (тромбоз глубоких вен/ТЭЛА, дебют фибрилляции предсердий), в связи с чем ему назначались антитромботические препараты, следует продолжать их прием на амбулаторном этапе;

• если до болезни не принимал антитромботическую терапию, но в остром периоде назначались НФГ/НМГ, следует продолжать прием в течение 30–45 дней.

Длительность тромбопрофилактики определяется наличием факторов риска тромбозов, повышением уровня D-димера, риском кровотечений, динамикой клинического состояния и восстановления двигательной активности. Пациентам с высоким риском тромботических событий показаны НМГ. При их недоступности или наличии противопоказаний возможно использование НФГ. Одно из основных противопоказаний применения антикоагулянтов на амбулаторном этапе — выраженная почечная недостаточность. Препаратами выбора являются ривароксабан и апиксабан, имеющие двойной путь выведения и разработанный режим дозирования.

При определении стратегии фармакотерапии для пациентов с сердечно-сосудистой патологией важно учитывать тот факт, что риски неблагоприятных сердечно-сосудистых событий возрастают на фоне тканевой гипоксии, пораженного эндотелия сосудов, нарушений свертываемости крови. В амбулаторных условиях необходимо продолжать коррекцию симптомов и достижение целевых показателей АД и ЧСС.

Контроль когнитивных функций должен быть персонализированным, включая анамнез, клиническую симптоматику в данный момент, психический статус (реактивная и личностная тревожность, депрессия), когнитивный статус (МоСА-тест), психофизиологические функции (скорость зрительно-моторных реакций), наличие сопутствующей патологии (ГБ, ИБС, сахарный диабет и др.). В качестве фармакотерапии нарушений ЦНС при постковидном синдроме применяются ноотропы, антиоксиданты, препараты, улучшающие микроциркуляцию, вазоактивные препараты, мельдоний, витамины В1 и В6.

При оказании помощи пациентам с затяжным COVID-19 на амбулаторном этапе необходимо обеспечить непрерывное наблюдение в течение 6–12 месяцев после острого периода, применить мультидисциплинарный подход в определении стратегии и тактики фармакотерапии с учетом эффективности и безопасности назначаемых препаратов.

Михаил Селицкий, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии БелМАПО, кандидат мед. наук:

В настоящее время рассматриваются несколько причин поражения периферической нервной системы вирусом SARS-CoV-2. В частности, прямое избирательное воздействие вируса на краниальные нервы, выработка вирусом нейротоксинов, активация нейромедиаторов воспаления, вторичное повреждение вследствие развития острого или подострого аутоиммунного процесса, индукция выработки антител к собственным ганглиозидам. Поражение периферической нервной системы при COVID-19 может проявляться полиневропатиями, плексопатиями, мононевропатиями, а также синдромом Гийена — Барре. Данный синдром, ассоциированный с COVID-19, сложен для диагностики, поскольку часто проявляется в виде атипичных клинических форм. Развитие заболевания связано с иммуноопосредованным эффектом, который приводит к инициации демиелинизации либо аксональному повреждению периферических нервов. При этом анализ ПЦР цереброспинальной жидкости на SARS-CoV-2 100 % отрицательный. Степень тяжести перенесенного COVID-19 не влияет на выраженность неврологической симптоматики у пациентов с синдромом Гийена — Барре. 

Как правило, клиническая симптоматика постковидных полиневропатий отмечается через 3–4 недели от начала COVID-19. Признаки поражения как сенсорных, так и моторных нервных волокон, в т. ч. изолированных поражений, соответствуют критериям диагностики воспалительных демиелинизирующих полиневропатий. При лечении отмечается сопоставимая эффективность глюкокортикоидов и иммуноглобулинов для внутривенного введения.

В настоящее время сотрудниками кафедры неврологии и нейрохирургии начато научное исследование по разработке алгоритмов прогнозирования течения имеющихся неврологических заболеваний — рассеянного склероза, болезни Паркинсона, воспалительных полиневропатий — у пациентов, перенесших COVID-19.

Алла Шепелькевич, профессор кафедры эндокринологии БГМУ, доктор мед. наук

Алла Шепелькевич: 
Морбидное ожирение и сахарный диабет повышают риск заражения коронавирусной инфекцией, а также являются факторами риска более тяжелого течения и неблагоприятного исхода COVID-19.
Причинами дисгликемии у пациентов с СД при COVID-19 и длительном COVID-19 являются: нерегулярное питание, снижение физической активности, желудочно-кишечные симптомы; увеличение секреции ГКС на фоне стресса и прием ГКС в рамках терапии; случайный или вынужденный перерыв в приеме сахароснижающих препаратов в стационарах, выбор неоптимальной альтернативной сахароснижающей терапии; прямое влияние вируса на поджелудочную железу.

Из-за синергии патогенетических механизмов СД и COVID-19 пациенты находятся в группе риска развития цитокинового шторма, поэтому рекомендуется раннее назначение моноклональных антител и мониторинг клинических маркеров воспаления. Из-за высокого риска гиперкоагуляционного синдрома обязательно назначение антикоагулянтов.

Еще один риск для пациентов с СД — присоединение бактериальной инфекции, что при средних и тяжелых формах COVID-19 требует назначения антибактериальной терапии.

При необходимости назначения ингибиторов протеаз и ГКС следует учитывать, что данные препараты приводят к гипергликемии и требуется контроль гликемии каждый 3 часа для коррекции инсулинотерапии. Инсулинотерапию прекращать нельзя! Важен регулярный самоконтроль уровня глюкозы каждые 2–4 часа или непрерывный мониторинг глюкозы. Возобновление схем сахароснижающей терапии до COVID-19 возможно после полного выздоровления от инфекции.

В настоящее время в Беларуси на диспансерном учете состоит 656 467 пациентов с различной эндокринной патологией, в т. ч. 356 945 с СД, 263 822 с заболеваниями щитовидной железы, 35 700 с другими эндокринными заболеваниями.

Важной остается роль ВОП в ведении пациентов с СД. Для профилактики, раннего выявления, диагностики, лечения и снижения инвалидизации медицинскую помощь на уровне первичного звена следует выстраивать по следующим направлениям (5 шагов): установление факторов риска и клинических симптомов СД, лабораторная диагностика СД, обучение пациентов в «Школе диабета», скрининг хронических осложнений, адекватная фармакотерапия с достижением целевых значений метаболических параметров.  

Автор: Людмила Захарова
Медицинский вестник, 1 июня 2021