Инсулинома — опухоль с характером

На этапе сбора анамнеза и клинического наблюдения за пациенткой исключены постпрандиальные гипогликемии, так как снижение уровня глюкозы крови отмечалось в ночное время и спустя 2–5-часового перерыва после приема пищи.

Гипогликемии повторялись и были зарегистрированы многократно при нормальном питании, поэтому проведение пробы с голоданием признано необоснованным. Исключены экзогенно-индуцированные причины, обусловленные приемом антигипергликемических препаратов. Неоднократно исследовались уровни инсулина и С-пептида, которые не выходили на пределы референсных значений натощак и после пищевой нагрузки. Уровни тиреотропного, соматотропного, кортикотропного, лютеотропного и фолликулостимулирующего гормонов, профиль кортизола в течение суток, инсулиновый фактор роста-1 также не выходили за пределы нормальных показателей. 

Наиболее вероятными причинами развития гипогликемии при нормальном уровне инсулина являются внепанкреатические опухоли мезенхимального происхождения (мезотелиома, фибросаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома и гемангиоперицитома), органоспецифические карциномы (печеночная, адренокортикальная, мочеполовой системы и молочной железы), феохромоцитомы, карционидные опухоли, злокачественные заболевания крови (лейкемия, лимфома и миелома).

Механизм развития таких гипогликемий во многих случаях объясняется нарушением питания, обусловленным опухолью и потерей веса вследствие жирового, мышечного и тканевого истощения, которое нарушает глюконеогенез в печени, повышением утилизации глюкозы опухолевыми тканями или секрецией аномальных гипогликемических факторов, отличных по своей природе от инсулина, но оказывающих инсулиноподобное действие. При обследовании проведен онкопоиск, опухолевой патологии не выявлено.

Повторяющиеся гипогликемии могут развиться у пациентов с системной карнитиновой недостаточностью, которая проявляется тошнотой, рвотой, гипераммониемией и печеночной энцефалопатией (одна из форм синдрома Рейе) или при недостаточности карнитин-пальмитоилтрансферазы, проявляющейся миопатией при физической нагрузке с миоглобинурией. Ферментопатии проявляются, как правило, в детском возрасте. Клинические признаки заболевания у наблюдаемой не соответствовали. 

С учетом отсутствия набора массы тела высказано предположение о патологии желудочно-кишечного тракта или ферментопатии. После обследования у гастроэнтерологов и консультации генетиков, а также пробного лечения крахмалом для исключения ферментопатий проведена визуализация головного мозга, по результатам МРТ патологии не выявлено.

Длительное обследование только подтверждало наличие у пациентки гипогликемической болезни с нормальными уровнями инсулина. 

Поскольку частые гипогликемические эпизоды приводили к повторяющимся нарушениям сознания, а причина патологии, способная определить этиопатогенетически обоснованное лечение, не была установлена, назначена терапия ex juvantibus диазоксидом (Diazoxide), который снижает инсулиновую секрецию и выраженность гипогликемий, в дозе 100 мг 4 раза в день. Состояние пациентки улучшилось, гипогликемические эпизоды не повторялись. 

Через 3 месяца при осмотре отмечен выраженный гипертрихоз — избыточный рост волос на теле, который расценен как побочный эффект приема диазоксида, что привело к необходимости изменения терапии. В качестве препаратов выбора обсуждались глюкокортикостероиды, обладающие контринсулярным эффектом и способные снизить потенциальное антителообразование при аутоиммунном инсулиновом синдроме (синдром Хирата). Из анамнеза известно, что кратковременные потери сознания с подтвержденной однократно гипогликемией (во время отпуска за рубежом) у женщины регистрировались за 1–2 месяца до обращения к врачам, но после стрессовой ситуации их повторяемость уменьшилась и за 2 недели не было отмечено ни одного эпизода гипогликемии. В результате принято решение об инициации терапии глюкокортикостероидами (метилпреднизолон 12 мг со снижением до 8 мг в сутки) в дозе, которая обеспечивала бы предупреждение гипогликемических эпизодов. 

За время наблюдения (в течение 2 лет) пациентке неоднократно проводились исследования уровней инсулина и С-пептида, проинсулина, подтверждающие нормоинсулинемию, визуализация поджелудочной железы с контрастированием (компьютерная томография) также не позволяла принять решение о хирургическом лечении. Прием метилпреднизолона привел к перераспределению жировой клетчатки, проявлению полос растяжения, уменьшению мышечной массы конечностей, нарушению менструального цикла, однако гипогликемические эпизоды стали редкими (менее 1 в месяц). 

Через 2 года наблюдения контрольная компьютерная томография брюшной полости показала васкуляризированное узловое образование 1,1 см в диаметре на границе головки и тела поджелудочной железы, которое расценено как потенциальная нейроэндокринная опухоль (инсулинома), что позволило обосновать проведение хирургического лечения.

Выявленное образование удалено лапароскопически в Минском городском онкологическом диспансере. Резецирована головка поджелудочной железы с гомогенной опухолью 1,7х1,5 см и проведена одномоментная холецистэктомия.

Морфологические и иммуногистохимические исследования подтвердили нейроэндокринную природу опухоли c низким пролиферативным индексом (без некрозов и признаков инвазии с митотическим индексом до 1 митоза в 10 полях зрения  СК(+), Syn(+++), ChrA(+++), Ki-67(3%)) и позволили подтвердить инсулиному как окончательный диагноз. 

В послеоперационном периоде после отмены метилпреднизолона при контроле уровня гликемии гипогликемические эпизоды не зарегистрированы. Амбулаторный контроль не выявил нарушений уровня глюкозы. В настоящее время контроль гликемии пациентке не проводят в связи с отсутствием жалоб. 

Классические инсулиномы клинически характеризуются триадой Уиппла: эпизодическими гипогликемиями с появлением гипогликемической симптоматики (нейрогликопенической и адренергической); снижением уровня глюкозы в крови (ниже 2,5 ммоль/л) и купированием приступа внутривенным введением глюкозы. У данной пациентки при наличии классической триады Уиппла не удавалось выявить причину гипогликемической болезни для выбора и проведения обоснованного лечения. 

В течение 75 лет тест с 72-часовым голоданием рассматривался как «золотой стандарт» для верификации диагноза инсулиномы. Однако проведенные исследования подвергли сомнению необходимость соблюдать столь длительное голодание. 

При наблюдении 170 пациентов, оперированных по поводу инсулиномы, 33% завершили голодание в связи с развитием гипогликемии в течение 12 ч, 65% через 24 ч, 84% спустя 36 ч, 93% — 48 ч. Аналогичные результаты получены Hirshberg с соавт., которые предложили использовать 48-часовое голодание. В данном клиническом случае у пациентки были проявления гипогликемии при голодании менее 12 часов. Низкие уровни инсулина у наблюдаемой могут быть, предположительно, следствием супрессии инсулиновой секреции повторяющимися гипогликемическими эпизодами, сопровождающимися нейроглюкопенической и адренергической симптоматикой. 

Критерии диагноза инсулиномы (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines (ESCPG)):

• уровень инсулина ≥ 18 пмоль/л
• уровень C-пептида ≥ 0,2 нмоль/л 
• уровень проинсулина ≥ 5.0 пмоль/л

Пациентка не соответствовала указанным критериям, но у нее диагностирована инсулинома.

Медицинский вестник, 17 марта 2017