Гиполипидемическая терапия: влияние на риск развития болезней системы кровообращения и их осложнений

 Высокая заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения (БСК) в Беларуси влечет за собой увеличение расходов на здравоохранение и затрат на социальную поддержку данной категории населения. Несмотря на комплекс мер по профилактике, диагностике и лечению пациентов кардиологического профиля, за период с 1980-го по 2019 год заболеваемость БСК возросла более чем в 11 раз: с 327,9 до 36 463,9 на 100 тысяч человек. В структуре причин общей смертности на долю БСК в различных регионах республики приходится от 53,3 % до 64,7 %, что наряду со снижением показателей рождаемости является одним из важнейших факторов формирования сложной демографической ситуации. 

Наталья Митьковская, директор РНПЦ «Кардиология», заведующая кафедрой кардиологии и внутренних болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор

Прогнозируется, что вклад БСК в структуру заболеваемости и смертности будет нарастать. По данным общенационального исследования распространенности факторов риска (ФР) неинфекционных заболеваний (НИЗ), проведенного в Беларуси в 2020 году в соответствии с методологией ВОЗ (STEPS 2020), отмечались очень высокие уровни ФР НИЗ: распространенность курения среди мужчин и избыточной массы тела — 41,9 % и 53 % соответственно, доля лиц с повышенным АД — 30,8 %, нарушенной гликемией натощак — 9,1 %, гиперлипидемией — 43,9 %. При этом основной прирост заболеваемости обусловлен старением населения и увеличением средней продолжительности жизни.

Гиперлипидемия — модифицируемый фактор сердечно-сосудистого риска, обусловленный различными генетическими или приобретенными патологическими состояниями и характеризующийся повышенным уровнем липидов в крови. Сама по себе гиперлипидемия не вызывает ярко выраженных симптомов, тем не менее изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, провоцируемые ею, часто приводят к развитию осложнений, в т. ч. смертельных. В связи с этим профилактика и ранняя диагностика гиперлипидемии, а также адекватная и своевременно назначенная терапия чрезвычайно важны для уменьшения количества осложнений и суммарного сердечно-сосудистого риска.

Термин «липиды», или «липопротеины», на сегодняшний день объединяет общий холестерин (ХС), хиломикроны (ХМ), триглицериды (ТГ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), промежуточной (ЛППП), низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), а также аполипопротеины.

Ключевым инициирующим событием атерогенеза является накопление ЛПНП и других аполипопротеин В (апоВ) содержащих липопротеинов, богатых ХС, в стенке артерий.

Елена Григоренко, заместитель директора по международному сотрудничеству и аналитической работе РНПЦ «Кардиология», доцент кафедры кардиологии и внутренних болезней БГМУ, кандидат мед. наук

Можно обоснованно утверждать, что гипотезы о роли ЛПНП в развитии атеросклероза больше нет, но существует установленный факт, что повышенный уровень ЛПНП имеет причинно-следственную связь с развитием и прогрессированием БСК атеросклеротической этиологии и что максимально возможное снижение показателей ЛПНП и уровня других липопротеинов, содержащих апоВ, приводит к уменьшению общего сердечно-сосудистого риска.

Дислипидемии классифицируют в зависимости от того, уровень каких именно липидов выходит за пределы нормальных показателей. Крайне важно дифференцировать первичные и вторичные дислипидемии, так как в этих случаях принципиально отличается тактика лечения. К вторичным причинам повышения уровня ЛПНП относятся обструкция желчевыводящих путей, хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ) и гипотиреоидизм. Лекарственные средства, такие как диуретики, циклоспорин, глюкокортикостероиды, также могут вносить вклад в повышенный уровень ЛПНП.

В настоящее время ВОЗ принята классификация гиперлипопротеинемий, предложенная Д. Фредриксоном (1965), согласно которой выделяют несколько фенотипов (см. табл. 1).

Таблица 1. Классификация гиперлипопротеинемий

Многочисленные исследования доказали, что повышенный уровень ЛПНП увеличивает индивидуальный риск развития атеросклеротической бляшки и последующего сосудистого заболевания. В свою очередь ЛПВП обладают протективным действием, обеспечивая обратный захват ЛПНП из кровотока и тем самым препятствуя отложению ЛПНП в стенке сосуда.

Точных эпидемиологических данных по распространенности фенотипов дислипидемии в различных странах, в т. ч. в Беларуси, к сожалению, нет. Согласно опубликованным в России данным сетевой лаборатории INVITRO, в случайной выборке среди взрослого населения в возрасте 20–69 лет доля мужчин с уровнем ХС более 6,2 ммоль/л составляла 31–35 %, женщин — 46–55 %.

Оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Современный алгоритм обследования и установления индивидуально риска сердечно-сосудистых осложнений включает несколько этапов.

Выявление основных ФР и клинических симптомов атеросклероза (данные опроса и осмотра).

К основным факторам риска относятся:

• возраст (мужчины >40 лет, женщины >50 лет или с ранней менопаузой);

• АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. или постоянный прием гипотензивных препаратов);

• СД 2-го типа (глюкоза натощак >6,1 и 7,0 ммоль/л (капиллярная и венозная кровь соответственно));

• хроническое заболевание почек (снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин);

• семейная гиперлипидемия по данным анамнеза (IIа, IIb и III тип);

• раннее начало ишемической болезни сердца (ИБС) у ближайших родственников (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия у мужчин в возрасте <55 лет, у женщин <60 лет);

• курение (вне зависимости от количества);

• ожирение (повышение ИМТ >25 кг/м2), в т. ч. абдоминальное (окружность талии у мужчин ≥94 см, у женщин ≥80 см).

 Определение липидного профиля (венозная кровь: ХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ; не-ХС ЛПВП и/или апоВ рекомендуется лицам с высоким уровнем ТГ, СД, ожирением или очень низким уровнем ЛПНП; Лп(а) следует определять хотя бы однократно всем взрослым в течение жизни с целью выявления лиц с очень высоким наследственным уровнем Лп(а) ≥430 ммоль/л, у которых риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза аналогичен риску, ассоциированному с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС).

Оценка сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE

Шкала рассчитывает абсолютный риск смерти от ССЗ в процентах в течение ближайших 10 лет. Согласно SCORE, выделяют 4 категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий. Есть 2 типа шкалы SCORE: для стран с высоким сердечно-сосудистым риском и для стран с низким сердечно-сосудистым риском. Среди первых выделяют страны, где смертность от ССЗ превышает 350 случаев на 100 тысяч населения: наряду с Азербайджаном, Болгарией, Египтом, Грузией, Казахстаном, Кыргызстаном, Северной Македонией, Молдовой, Сирией, Таджикистаном, Туркменистаном, Украиной и Узбекистаном к ним относятся Россия и Беларусь.

Следует помнить, что люди с документированным ССЗ, СД 1-го или 2-го типа, очень высокими уровнями отдельных ФР или с ХБП практически всегда имеют очень высокий или высокий риск ССЗ, поэтому оценка риска по шкале SCORE может не проводиться, а все пациенты, безусловно, нуждаются в активной коррекции ФР.

Для практически здоровых людей рекомендуется использовать систему оценки риска по шкале SCORE. Критерии определения сердечно-сосудистого риска, включая экстремально высокий (впервые данный термин в отношении сердечно-сосудистого риска встречается в клинических рекомендациях Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease, разработанных Американской ассоциацией клинических эндокринологов), а также целевые уровни ЛПНП для каждой из категорий представлены в табл. 2.

Таблица 2. Критерии определения сердечно-сосудистого риска

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Исключение/верификация субклинического и клинически значимого атеросклероза (инструментальные методы обследования). Скрининг с целью выявления и/или оценки риска ССЗ рекомендуется проводить у всех мужчин старше 40 лет и у всех женщин старше 50 лет.

Модификация образа жизни

Снижение уровня ЛПНП является первичной задачей, направленной на коррекцию сердечно-сосудистого риска, ей следует уделять особое внимание. Диета, рекомендуемая в общей популяции и особенно лицам с повышенным сердечно-сосудистым риском, может также способствовать динамике уровня ТГ и ЛПВП.

Поскольку избыточная масса тела, ожирение, особенно абдоминальное, нередко способствуют развитию дислипидемии, следует рекомендовать ограничить калорийность пищи и увеличить расход энергии пациентам с избыточной массой тела и/или абдоминальным ожирением. Даже умеренное снижение массы тела (5–10 % от исходного) улучшает показатели липидного спектра и оказывает благоприятное влияние на другие ФР, которые нередко встречаются у лиц с дислипидемиями.

Снижения массы тела можно достичь за счет уменьшения потребления энергоемких продуктов, создавая дефицит в 300–500 ккал/сутки. Рекомендации должны включать и физические упражнения. Такой подход способствует улучшению физической работоспособности и повышению качества жизни, предупреждает потерю мышечной и костной массы, особенно у пожилых людей. Всегда целесообразно рекомендовать лицам с дислипидемиями регулярные физические упражнения умеренной интенсивности в течение ≥30 мин/сутки (даже при отсутствии избыточного веса).

Отказ от употребления трансжиров является ключевым диетическим фактором, способствующим предупреждению ССЗ.

Трансжирные кислоты, образующиеся при частичном гидрогенировании овощных масел, составляют до 80 % от общего количества. Благодаря усилиям, прилагаемым во всем мире, употребление трансжиров за последние 10–15 лет существенно снизилось. Что касается насыщенных жиров, их употребление должно составлять <10 % от общего количества калорий, а при наличии гиперхолестеринемии (ГХС) <7 %.

Употребление жиров в объеме >35–40 % от общего количества калорий обычно ассоциируется как с повышенным потреблением насыщенных жиров, так и с повышением калорийности. С другой стороны, очень малое количество жиров и масел в пище увеличивает риск неадекватного получения витамина Е и эссенциальных жирных кислот, что может привести к снижению ЛПВП. Источниками жиров должны быть главным образом мононенасыщенные жирные кислоты, включая омега-6 и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. При этом данные, позволяющие рекомендовать оптимальное соотношение омега-3 и омега-6, отсутствуют. Поступление ХС с пищей должно быть ограничено (<300 мг/сут.), особенно у лиц с высоким уровнем данного показателя в плазме крови.

Углеводы, поступающие с пищей, обладают нейтральным эффектом в отношении влияния на уровень ЛПВП, однако чрезмерное их употребление оказывает неблагоприятное действие на уровни ТГ и ЛПНП. Пищевые волокна (особенно растворимого типа), содержащиеся в бобовых, фруктах, овощах и цельнозерновых хлопьях (например, овсяных или ячменных), обладают гиполипидемическим действием и могут служить заменой насыщенным жирам с целью усиления влияние диеты на уровень ЛПНП, а также минимизировать нежелательные эффекты высоко-углеводной диеты на другие липопротеины. 

Употребление углеводов с пищей должно составлять 45–55 % от общего количества калорий, поскольку как уменьшение, так и увеличение углеводов в рационе ассоциируется с повышенной смертностью. Диета с низким содержанием жиров, обеспечивающая ежедневное поступление 25–40 г пищевых волокон (из которых ≥7–13 г составляют растворимые), хорошо переносится, является эффективной и рекомендуется для контроля липидов плазмы.

В настоящее время отсутствие данных не позволяет рекомендовать диеты с очень низким содержанием углеводов. Дополнительное употребление сахара не должно превышать 10 % от общего количества энергии (в дополнение к тому, что присутствует в натуральных продуктах, например, фруктах и молочных продуктах); более жесткое ограничение в отношении сахара может потребоваться лицам, нуждающимся в снижении веса и имеющим повышенный уровень ТГ плазмы, пациентам с СД или метаболическим синдромом. Безалкогольные напитки можно употреблять в умеренных количествах, а лицам с повышенным уровнем ТГ и висцеральным ожирением следует вовсе от них отказаться.

Обсервационные данные свидетельствуют о том, что употребление рыбы (не менее 2 раз в неделю) и овощей, богатых омега-3 жирными кислотами (α-линолевая кислота содержится в грецких орехах, некоторых овощах и маслах некоторых семян) ассоциируется с более низким риском сердечно-сосудистой смерти и инсульта, но не оказывает существенного влияния на метаболизм липопротеинов плазмы. Фармакологические дозы ненасыщенных омега-3 жирных кислот (2–3 г/сут.) снижают уровень ТГ до 30 %, а также уменьшают постпрандиальный гликемический ответ, более высокие дозы могут привести к повышению уровня ЛПНП. Альфа-линоленовая кислота менее эффективно изменяет уровень ТГ.

Стоит отметить, что умеренное употребление алкоголя (не более 50 мг в день крепких напитков, 200 мг красного или белого вина) является допустимым при условии, что уровень ТГ не повышен, а также если отсутствуют АГ, нарушения ритма и/или печеночная недостаточность.

Цели, к достижению которых необходимо стремиться, чтобы предотвратить развитие ССЗ, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Актуальные цели для снижения риска развития ССЗ

Несколько недавно завершенных плацебо-контролируемых клинических исследований показали, что добавление к терапии статинами эзетимиба или антипропротеина конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9) моноклональных антител приводит к уменьшению резидуального (остаточного) риска развития ССЗ атеросклеротического генеза, что коррелирует со снижением уровня ЛПНП.

Результаты проведенных исследований также свидетельствуют о том, что чем ниже уровень ЛПНП, тем меньше риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, при этом отсутствует как нижний предел значений для уровня ЛПНП, так и эффект J-кривой. Изучение клинической безопасности очень низких значений ЛПНП дало весьма обнадеживающие результаты, хотя потребуется наблюдение за пациентами в течение более длительного периода времени.

Медикаментозная терапия дислипидемий

В фармакотерапии дислипидемий используются статины, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), ингибиторы PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9), фибраты, препараты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота.

Статины являются одним из наиболее изученных классов в профилактике ССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах и у мужчин, и у женщин. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклеротической бляшки.

Крупнейший метаанализ (19 исследований) показал снижение смертности от всех причин на 14 %, частоты сердечно-сосудистых событий на 27 %, нефатальных и фатальных коронарных осложнений на 27 %, инсульта на 22 % при уменьшении уровня ЛПНП на 1,0 ммоль/л. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым во вторичной профилактике. Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной мере зависит не от типа статина, а от степени снижения уровня ЛПНП.

Статины различаются по свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Всасывание препаратов варьирует от 20 % до 98 %. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина.

Следует помнить, что интенсивность гиполипидемической терапии зависит от степени выраженности гиперлипидемии. У пациентов, требующих снижения ЛПНП на 50 % и более, целесообразно использовать аторвастатин в дозе не менее 40–80 мг, розувастатин в дозе 20–40 мг. При необходимости снизить уровень ЛПНП в диапазоне 30–50 % следует использовать препараты в следующих дозировках: аторвастатин 10–20 мг/сут., розувастатин 10 мг/сут., симвастатин 20–40 мг/сут., питавастатин 2–4 мг/сут., флувастатин XL 80 мг/сут.

При планировании гиполипидемической терапии всем специалистам рекомендуется придерживаться следующей схемы:

• Оценить общий риск развития ССЗ у пациента.

• Обсудить с пациентом возможности профилактики ССЗ.

• Определить целевой уровень ЛПНП в соответствии с категорией риска.

• Подсчитать в процентах степень снижения ЛПНП, необходимого для достижения целевого значения.

• Выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ЛПНП.

• Если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, рассмотреть возможность комбинированной терапии.

 Эзетимиб является первым лекарственным средством, предназначенным для снижения уровня липидов, которое ингибирует всасывание в кишечнике ХС, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком NPC1L1), эзетимиб снижает количество ХС, поступающего в печень. В ответ печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛПНП, что ведет к увеличению клиренса ЛПНП из крови.

В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ЛПНП на 15–22 %. Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ЛПНП на 15–20 %. Таким образом, эзетимиб может быть использован в качестве средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) — это ингибиторы белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ЛПНП гепатоцитов. Повышенные уровень/функция PCSK9 снижают экспрессию рецепторов ЛПНП и увеличивают их концентрацию в плазме, в то время как снижение уровня/функции PCSK9 вызывает снижение ЛПНП в плазме крови.

Ингибиторы PCSK9, представленные моноклональными антителами и малыми интерферирущими РНК, в клинических исследованиях показали возможность выраженного снижения уровня ЛПНП и сердечно-сосудистого риска у пациентов с заболеваниями сердца атеросклеротического генеза. Препараты приводят к снижению уровня ЛПНП до 60 % и Лп(а) до 30 %. У пациентов очень высокого риска при недостижении целевого уровня ЛПНП оба препарата в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной статинотерапией снижали риск сердечно-сосудистых осложнений на 15–20 %.

Расчет степени снижения ЛПНП при различных вариантах гиполипидемической терапии выглядит таким образом:

• умеренная статинотерапия — снижение ЛПНП ~ на 30 %;

• интенсивная статинотерапия — снижение ЛПНП ~ на 50 %;

• интенсивная статинотерапия + эзетимиб — снижение ЛПНП ~ на 65 %;

• ингибиторы PCSK9 — снижение ЛПНП ~ на 60 %;

• ингибиторы PCSK9 + интенсивная статинотерапия — снижение ХС ЛПНП ~ на 75 %;

• ингибиторы PCSK9 + интенсивная статинотерапия + эзетимиб — снижение ХС ЛПНП ~ на 85 %.

 Становится очевидным, что даже при достижении целевого уровня ЛПНП у пациентов сохраняется остаточный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Немаловажными причинами резидуального риска являются высокий уровень ТГ и низкий уровень ЛПВП в плазме крови. Среди первичных причин повышения ТГ следует упомянуть наследственные механизмы (гиперпродукция ЛПОНП, дефект гидролиза ТГ, дефект клиренса ремнантов ТГ в печени). При этом ведущим клиническим проявлением семейной ГТГ является острый панкреатит.

Вторичная ГТГ встречается значительно чаще первичной и может быть обусловлена инсулинорезистентностью и связанными с ней состояниями: СД 2-го типа, метаболическим синдромом и ожирением. При этих состояниях дислипидемия характеризуется высоким уровнем ТГ и ЛПОНП, а также низким уровнем ЛПВП и определяется как комбинированная дислипидемия. Комбинированная дислипидемия встречается часто, и ее значимость обычно недооценивается практикующими врачами. Другими причинами повышения уровня ТГ могут быть ХБП, гипотиреоз, избыточное употребление алкоголя, системная красная волчанка, применение препаратов для лечения ВИЧ и кортикостероидов.

По данным NCEP ATP III, нормальное значение ТГ составляет менее 1,7 ммоль/л, промежуточно-высокий уровень ТГ находится в пределах от 1,7 до 2,3 ммоль/л, ГТГ — от 2,3 до 5,6 ммоль/л, выраженная ГТГ — более 5,6 ммоль/л. Российские и европейские эксперты рекомендуют начинать медикаментозную терапию при уровне ТГ более 2,3 ммоль/л у пациентов высокого риска.

Современные рекомендации при выявлении ГТГ нацеливают на назначение статинов, а при недостижении целевого уровня ТГ — на добавление к терапии фибратов и омега-3 ПНЖК. Механизм действия фибратов заключается в активации ядерных α-рецепторов пероксисом (РРARα). Основная роль PPARα-рецепторов заключается в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, воспаления, функции эндотелия. Активированные PPARα-рецепторы связываются со специфическими участками ДНК, стимулируя или угнетая гены, кодирующие метаболические процессы. Назначение фенофибрата снижает уровень ТГ на 50 % и повышает уровень ЛПВП на 10–30 %. Помимо влияния на обмен липидов, фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25 %, фибриногена на 21 %, С-реактивного белка на 34 %.

В соответствии с современными данными, этиловые эфиры омега-3 ПНЖК, назначенные в лечебных дозах (2–4 г/сут.), также эффективно снижают уровни ТГ и риск сердечно-сосудистых событий.

Несмотря на ежегодно обновляющуюся экспертную позицию в отношении коррекции дислипидемии, во всем мире существуют барьеры между требованиями международных и национальных рекомендаций и существующей клинической практикой (см. рис. 1).

Рисунок 1. Показатели, характеризующие недостижение целевого уровня ЛПНП (DYSIS, 2010–2014)

Разработка и внедрение новых высокоэффективных подходов к ведению пациентов с дислипидемией должно помочь клиницистам успешно и безопасно снижать сердечно-сосудистые риски за счет использования возможностей современной липид-модифицирующей терапии (см. табл. 4).

Таблица 4. Новые подходы к ведению пациентов с дислипидемией

Изменения рекомендаций

Для эффективного улучшения контроля за показателями липидного обмена необходим комплекс мер, инициированных на государственном уровне, полноценное встраивание их в систему здравоохранения, разработка и имплементация в первичном звене более агрессивных протоколов ведения пациентов с экстремальным и очень высоким сердечно-сосудистым риском, предполагающих раннее назначение современных лекарственных средств с инновационным механизмом действия, проведение образовательных мероприятий для врачей общей практики, а также обеспечение доступности для пациентов новых классов гиполипидемических препаратов.

Наталья Митьковская, директор РНПЦ «Кардиология», заведующая кафедрой кардиологии и внутренних болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор;
Елена Григоренко, заместитель директора по международному сотрудничеству и аналитической работе РНПЦ «Кардиология», доцент кафедры кардиологии и внутренних болезней БГМУ, кандидат мед. наук

Медицинский вестник, 29 сентября 2021