Факторы, влияющие на выживаемость после применения тоцилизумаба у пациентов с COVID-19

С начала 2020 года с учетом скорости развития пандемии предпринимались многочисленные попытки лечения цитокинового шторма различными иммуносупрессивными препаратами, к числу которых можно отнести гидроксихлорохин, кортикостероиды, тоцилизумаб, ритуксимаб, циклоспорин и др. Сегодня многие из них ушли на второй план в связи с недостаточностью доказательной базы — и в реальной клинической практике остались кортикостероидные гормоны и биологические препараты, в частности, рекомбинантные моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6, известные под международным названием тоцилизумаб.

Действие препарата основано на предотвращении провоспалительных эффектов цитокина ИЛ-6. Вместе с тем клинические данные о применении тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 противоречивы. Показательно, что в февральском номере за 2021 год авторитетного New England Journal of Medicine одновременно опубликованы 2 статьи авторов из разных британских клиник с прямо противоположными результатами: в первой утверждается, что введение тоцилизумаба не повлияло на состояние и смертность пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией в течение 28 дней (Rosas I. O. с соавт., 25 February, 2021); во второй — что введение препарата у критических пациентов привело к снижению смертности с 36 % до 27 % (The REMAP-CAP Investigators, 25 February, 2021). Что влияет на такие противоречивые результаты, пока не совсем ясно.

В Беларуси применение тоцилизумаба рекомендовано в качестве экспериментального лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (приказы Минздрава № 488 от 24.04.2020, № 615 от 05.06.2020, № 690 от 01.07.2020, № 1106 от 20.10.2020, № 1195 от 11.11.2020). В связи с этим организовать и провести сравнительное клиническое исследование эффективности тоцилизумаба в реальной клинической практике затруднительно по этическим соображениям. Однако можно попытаться оценить влияние на клиническую эффективность применения препарата различных факторов, характеризующих течение болезни.

На базе 6-й ГКБ Минска в период с мая по ноябрь 2020 года мы наблюдали 63 пациента с верифицированной инфекцией COVID-19, которые получили внутривенную инфузию тоцилизумаба. По данным КТ органов грудной клетки, вирусное поражение легких средней степени тяжести было у 23 человек, тяжелое поражение — у 40. Средний возраст пациентов составил 58 лет, среди них было 45 мужчин и 18 женщин. Из сопутствующей патологии — артериальная гипертензия у 38 пациентов, ишемическая болезнь сердца у 41, сахарный диабет у 17, ожирение у 17.

Лекарственное средство тоцилизумаб назначали пациентам: 

• с интерстициальной пневмонией с тяжелой дыхательной недостаточностью;

• быстрым угнетением дыхательной функции, что требовало неинвазивной или инвазивной вентиляции легких;

• наличием внелегочных дисфункций;

• повышенным уровнем ИЛ-6 или D-димеров или быстрым повышением уровня С-реактивного белка (увеличение в течение суток в 3–4 раза по сравнению с исходным уровнем), резким подъемом температуры с признаками нарастания дыхательной недостаточности после мнимого улучшения.

Назначение тоцилизумаба осуществляли по решению врачебного консилиума с получением письменного информированного согласия пациента и/или его законного представителя. Для 35 пациентов доза составила 400 мг, для 28 — 800 мг.

Все пациенты получали антикоагулянты (нефракционированный или низкомолекулярные гепарины), глюкокортикостероиды парентерально, оксигенотерапию. 26 пациентов до назначения тоцилизумаба получали гидроксихлорохин. Медиана срока введения тоцилизумаба составила 10 суток после начала болезни. Конечной точкой служила выписка из стационара или смерть пациента при пребывании в стационаре.

Введение Тоцилизумаба обычно в течение 12–24 часов приводило к снижению уровня С-реактивного белка, лимфопении умеренной степени, резкому (в 10 раз и более) повышению уровня ИЛ-6, нормализации температуры тела. Сатурация или не изменялась, или даже немного снижалась. Такое «нестабильное» состояние обычно продолжалось 3–6 дней, а затем, при благоприятном исходе, состояние пациента нормализовалось.

Из 63 пациентов у 42 пневмония разрешилась, они были выписаны в удовлетворительном состоянии на амбулаторный этап, летальный исход развился у 21 пациента.

Клинические и лабораторные особенности пациентов приведены в таблице. Возраст пациентов с благоприятным исходом заболевания составил 55 лет, тогда как пациенты, у которых в дальнейшем развился летальный исход, были достоверно старше — 62 года. Среди выживших пациентов среднетяжелое и тяжелое поражение легких отмечалось примерно поровну, тогда как у погибших преобладало тяжелое поражение легких: 85,7 % случаев. До назначения тоцилизумаба выжившим пациентам достоверно чаще назначался гидроксихлорохин: в 22 против 4 случаев в группе летального исхода.

Результаты общего и биохимического анализов крови при поступлении и в день введения тоцилизумаба у выживших и умерших не имели значимых различий, за исключением уровня ИЛ-6, который не различался при поступлении пациентов, но в день введения тоцилизумаба у выживших был достоверно ниже.

С благоприятным исходом через 6 суток после введения тоцилизумаба был связан более низкий уровень лейкоцитов и сегментоядерных нейтрофилов периферической крови, С-реактивного белка, ферритина, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, глюкозы. Это может отражать более выраженную иммуносупрессию у выживших пациентов.

Кроме того, по нашему мнению, эффективность действия тоцилизумаба зависит от времени его введения: слишком раннее — в самом начале цитокинового шторма или слишком позднее — когда уже произошли необратимые изменения легочной ткани — снижает эффективность его действия. Сегодня, к сожалению, нет унифицированных критериев срока введения тоцилизумаба. Наши наблюдения, выполненные на небольшой группе пациентов, могут в определенной мере помочь с прогнозом клинической эффективности введения препарата.

Таблица. Клинические и лабораторные особенности пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб