Болезнь Лайма: клинические особенности, диагностика, рациональная антибактериальная терапия
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Материал адресован врачам: инфекционистам, терапевтам, педиатрам, общей практики, дерматовенерологам, лабораторной диагностики.
>> Игорь Карпов, заведующий кафедрой инфекционных болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор;
>> Никита Соловей, доцент кафедры инфекционных болезней БГМУ, кандидат мед. наук;
>> Дмитрий Данилов, доцент кафедры инфекционных болезней БГМУ, кандидат мед. наук;
>> Виктор Щерба, заведующий боксированным менингитным отделением Городской клинической инфекционной больницы Минска;
>> Людмила Анисько, врач лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории Городской клинической инфекционной больницы Минска.
Этиология. Возбудитель БЛ — комплекс Borrelia burgdorferi sensu lato (далее — B. burgdorferi s. l.), грамотрицательная бактерия порядка спирохет, представленная внутри вида группой генетически неоднородных микроорганизмов (геномовидов). На территории нашей страны чаще встречаются B. garinii, B. burgdorferi sensu stricto и B. afzelii. Считается, что каждый геномовид боррелий тропен к определенным органам и системам на поздней стадии заболевания (например, B. burgdorferi sensu stricto обычно вызывает поздний Лайм-артрит, B. garinii — нейроборрелиоз, B. afzelii — хронический атрофический акродерматит), однако данная ассоциация не абсолютна.
Эпидемиология. Согласно данным государственного доклада «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Республике Беларусь в 2014 году», заболеваемость БЛ составила 12,92 случая на 100 000 населения, при этом по сравнению с уровнем 2013 года она выросла на 18,6%.
Единственно возможными переносчиками БЛ являются иксодовые клещи, у нас — преимущественно лесной клещ (Ixodes ricinus). Каждая стадия его развития (яйцо-личинка — нимфа — взрослая особь) занимает в среднем 1 год. Инфекциозные (содержат боррелии) для человека — нимфы и взрослые особи. Первые очень малы, поэтому не все пациенты с развившейся клещевой инфекцией вспомнят факт присасывания клеща в рамках потенциального инкубационного периода заболевания: они могли просто не заметить членистоногое.
По данным ГИКБ Минска, в 2012–2014 годах 59% пациентов с лабораторно подтвержденными клещевыми инфекциями не указывали, что пострадали от укуса клеща. Поэтому важен поиск косвенных эпидемиологических предпосылок: работа на приусадебных участках, посещение леса или парка (в т. ч. в городе), пребывание на природе в регионах с высокой распространенностью БЛ, профессиональная деятельность на открытом воздухе и другие факторы, потенциально способствующие инфицированию.
Несмотря на то, что для иксодовых клещей на территории республики характерны два пика активности (в период ранней весны — середины лета и осенью), в последние годы первые присасывания переносчиков БЛ регистрировались уже зимой.
Клиническая картина. Стадии (ранняя локализованная, ранняя диссеминированная и поздняя), как правило, протекают одна за другой, реже отдельные проявления последующей стадии накладываются на сохраняющиеся признаки предыдущей. Инкубационный период — от 3 до 30 дней.
На первой (ранней локализованной) стадии возникает мигрирующая эритема — кольцевидное или сплошное пятно в месте присасывания клеща, всегда постепенно увеличивается в диаметре (кардинальный признак!), не возвышается над уровнем кожи, не сопровождается развитием лихорадочно-интоксикационного синдрома и субъективными ощущениями. Примеры мигрирующих эритем представлены на снимках. Локализация может быть любой, но наиболее частая — на бедре, спине, плечах, в паховой, подмышечной и подколенной областях.
Примеры одиночных и множественных мигрирующих эритем.
Мигрирующая эритема — патогномоничный симптом БЛ, т. е. не требуется лабораторного подтверждения, абсолютно правомочны клинический диагноз и как можно более раннее назначение этиотропной терапии. Кроме того, первые антитела к возбудителю, которые можно обнаружить с использованием современных диагностических систем, появляются в среднем через 3–6 недель от момента инфицирования, и излишняя ориентация на их выявление при подозрении на раннюю локализованную стадию инфекции приводит к получению ложноотрицательных результатов, ошибкам в диагнозе, неназначению адекватной терапии и увеличению вследствие этого риска развития у пациента следующей стадии инфекции.
Длительная наблюдательная тактика за мигрирующей эритемой не оправдана. Если врач сомневается, является ли пятно мигрирующей эритемой, особенно когда пациент отрицает возможность присасывания клещей, он обводит контур маркером и повторно осматривает через 2–3 дня. Увеличение пятна однозначно подтверждает диагноз. В то же время для мигрирующей эритемы характерно самопроизвольное исчезновение спустя несколько недель даже без этиотропной терапии, но при этом высок риск перехода БЛ в следующие стадии. Поэтому длительно наблюдать за мигрирующей эритемой не стоит — при сохраняющихся сомнениях оптимально назначить антибактериальную терапию и оценить ее эффективность в динамике (диагностика ex juvantibus).
Более половины пациентов с мигрирующей эритемой отрицают присасывание клеща, что не позволяет отказаться от клинического диагноза.
Если врач видит мигрирующую эритему, он должен поставить диагноз «Болезнь Лайма» и обязательно назначить антибактериальную терапию.
Вторая (ранняя диссеминированная) стадия БЛ характеризуется поражением одновременно нескольких органов и систем (кожи, опорно-двигательного аппарата, нервной и сердечно-сосудистой систем), иногда появлением субфебрильной лихорадки и конституциональных симптомов. Стадия развивается, как правило, в сроки от 1 до 6 месяцев с момента попадания возбудителя в организм, чаще на 2–3-м месяце заболевания.
Видны множественные мигрирующие эритемы любой локализации (от 2–3 до нескольких десятков сплошных или кольцевидных увеличивающихся в диаметре пятен); возможна боррелиозная лимфоцитома (безболезненный синевато-красный узелок или бляшка на мочке или завитке ушной раковины, в области ареолы молочной железы).
Беспокоят артралгии преимущественно крупных суставов (классически — коленных, реже — тазобедренных, плечевых, локтевых) без объективно выявляемых признаков артрита. Диагностически значимы постоянно мигрирующий характер болей в суставах и их меняющаяся интенсивность в процессе заболевания.
Сердечно-сосудистая система поражается относительно редко: внезапно развиваются экстрасистолии и атриовентрикулярные блокады различной степени выраженности, реже — миокардиты и миоперикардиты. Данные состояния могут быть жизнеугрожающими, требовать имплантации электрокардиостимуляторов и интенсивной терапии.
Для раннего нейроборрелиоза типичны асептический менингит, радикулопатии, одно- или двусторонний неврит лицевого нерва, а также их сочетание (менингорадикулоневрит, или синдром Баниварта). Диагностика затруднительна из-за стертости клинической симптоматики и большого спектра дифференцируемых состояний со сходной клиникой (за исключением случаев двустороннего неврита лицевого нерва, чаще всего ассоциированного с нейроборрелиозом).
Особенности асептического менингита в ранней диссеминированной стадии БЛ — стертая флуктуирующая менингеальная симптоматика: периодические умеренно выраженные головные боли без лихорадки, тошноты, рвоты, почти всегда отсутствующие объективные менингеальные знаки.
Для изолированной боррелиозной радикулопатии характерны сильные жгучие боли в межлопаточной зоне спины, часто иррадиирущие в верхние и нижние конечности, область груди или живота. Более выражены у пожилых, усиливаются ночью и плохо отвечают на стандартную терапию НПВС. В случае диагностических сомнений пациента следует госпитализировать и предложить выполнить диагностическую люмбальную пункцию. При этом объективные изменения в ликворе (лимфоцитарный плейоцитоз, повышенный белок) характерны даже при изолированной радикулопатии или парезе лицевого нерва.
Третья (поздняя) стадия БЛ развивается не ранее 6 месяцев от момента инфицирования B. burgdorferi s. l. Как правило, страдает одна система: опорно-двигательный аппарат, нервная или кожа.
При вовлечении опорно-двигательного аппарата (Лайм-артрит) поражаются крупные суставы, чаще коленные; суставы опухшие, умеренно болезненные при попытке активных и пассивных движений, часто имеется значительный синовиальный выпот с превалированием лейкоцитов. Приступы Лайм-артрита длятся от пары недель до нескольких месяцев с периодами полной ремиссии между ними, иногда процесс может самопроизвольно разрешиться без этиотропной терапии. В то же время у части пациентов явления Лайм-артрита сохраняются месяцы и даже годы спустя после адекватной этиотропной терапии (антибиотик-рефрактерный Лайм-артрит), при этом комплекс лабораторно-инструментальных методов диагностики не подтверждает сохранение активной инфекции в организме. Сегодня доказано, что эти случаи обусловлены дизрегуляторным иммунным ответом макроорганизма, запускаемого перенесенной БЛ, из-за генетических и иммунологических особенностей пациента, а также из-за инфицирования высоковирулентными артритогенными вариантами боррелий.
Хронический атрофический акродерматит развивается спустя годы после инфицирования пациента, при этом на коже дистальных отделов конечностей обнаруживаются красно-фиолетовые пятна, а позднее образуются участки истонченной, морщинистой, легко собирающейся в складки кожи («папиросная бумага»).
Наиболее серьезные с клинических позиций поражения характерны для позднего нейроборрелиоза. Он протекает в виде рассеянного энцефаломиелита либо подострой Лайм-энцефалопатии, гораздо реже встречаются поражения периферической нервной системы в виде симметричных и асимметричных нейропатий, васкулит сосудов ЦНС и другие клинические проявления.
Для рассеянного энцефаломиелита боррелиозной этиологии характерны краниальные нейропатии (чаще VII–VIII черепные нервы), спастические парапарезы, атаксия, нарушения функции тазовых органов, когнитивная дисфункция. У части пациентов — патологические изменения на МРТ головного мозга, в ряде случаев имитирующие картину рассеянного склероза или другого демиелинизирующего поражения ЦНС. У всех с поздним нейроборрелиозом имеются положительные серологические реакции, а в цереброспинальной жидкости определяются специфические интратекальные антитела к B. burgdorferi s. l.
Признаки подострой Лайм-энцефалопатии: постепенно прогрессирующие интеллектуально-мнестические расстройства, астенизация, раздражительность или депрессия, нарушения поведения при отсутствии объективных неврологических отклонений и изменений на МРТ головного мозга. Механизм развития данного состояния окончательно неясен.
Высказывается ряд гипотез (дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов, гормональный дисбаланс, нарушение продукции нейромедиаторов и т. д.), а большинство авторов считает это проявлением субклинически протекающей БЛ иной локализации за пределами ЦНС. У всех пациентов с подострой Лайм-энцефалопатией результаты серологических исследований положительны и имеется клинический ответ на адекватную антибактериальную терапию.
Лабораторная диагностика. Наиболее полезными методами остаются серологические исследования (реакция непрямой иммунофлуоресценции — РНИФ, иммуноферментный анализ — ИФА, иммуноблоттинг — ИБ). Для их адекватного использования и интерпретации результатов важно представлять особенности гуморального иммунного ответа при БЛ.
Учитывая, что первые антитела класса IgM появляются лишь через 3 недели от момента инфицирования, а IgG — с 4–6-й недели, нецелесообразно обследовать пациента для подтверждения диагноза «БЛ» при наличии мигрирующей эритемы: высок риск получить ложноотрицательный результат. Кроме того, раннее назначение антибактериальной терапии гипотетически может удлинять сроки появления первых антител.
В случае ранней диссеминированной стадии БЛ (за исключением множественных мигрирующих эритем) почти всегда имеет место продукция антител класса IgG в сыворотке крови, а при поражениях ЦНС — дополнительно специфических интратекальных антител в цереброспинальной жидкости. Обязательно есть IgG антитела в сыворотке крови при позднем боррелиозе и интратекальные антитела в случае позднего нейроборрелиоза. Следует помнить, что обнаружение только IgM без IgG к B. burgdorferi s. l. спустя 30 дней от момента появления клинической симптоматики, отличающейся от мигрирующей эритемы, расценивается как неспецифический ложноположительный результат. В эти сроки при наличии активной боррелиозной инфекции должны определяться IgG. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов (РНИФ и ИФА) необходимо использовать ИБ, позволяющий находить антитела к отдельным специфическим протеинам клеточной стенки боррелий.
Только применение двухступенчатого подхода (ИФА + ИБ) обладает оптимальной на сегодня чувствительностью и специфичностью и рекомендовано как золотой стандарт и основной метод диагностики БЛ.
Не стоит забывать об определенном проценте серопозитивных по БЛ лиц в эндемичном регионе, у которых нет клинических проявлений заболевания. Такие не нуждаются в этиотропной терапии. По данным ряда авторов, на эндемичных по БЛ территориях антитела к B. burgdorferi s. l. обнаруживались у 5–25% здоровых субъектов, что может быть связано с развитием у них абортивной инфекции с появлением и последующим сохранением антител к боррелиям после контакта с возбудителем в отдаленном анамнезе.
ПЦР обладает низкой чувствительностью при исследовании большинства клинических образцов при БЛ (за исключением синовиальной жидкости при Лайм-артрите — чувствительность может достигать 85%).
Нежелательно использовать прямую детекцию антигена или ДНК B. burgdorferi s. l. непосредственно в клещах, снятых с пациентов. Во-первых, инфекция развивается только в 1 случае на 20–100 присасываний инфицированных клещей.
Позитивный результат означает инфицированность клеща, но не позволяет прогнозировать вероятность трансмиссии возбудителя. Во-вторых, нет убедительных исследований, оценивающих качество методов прямой детекции возбудителей в клеще, их чувствительность, специфичность и воспроизводимость. В-третьих, назначение постконтактной профилактики антибиотиком возможно только в ближайшие 72 часа от момента присасывания клеща, при этом результат исследования клеща на боррелии зачастую пациенты получают тогда, когда проведение профилактики уже неэффективно. В-четвертых, и это также подтверждает собственный опыт авторов, нередки случаи заболевания БЛ при отрицательном результате обследования клеща на боррелии. В итоге пациент не получает постконтактную профилактику, не наблюдает за местом присасывания клеща и не обращается к врачу даже при появлении клинических проявлений БЛ.
На схеме предложен алгоритм, который надо использовать для своевременной диагностики БЛ.
Особенности лечения и профилактика. На ранних стадиях БЛ (и других клещевых инфекций, которые также передаются иксодовыми клещами: гранулоцитарного анаплазмоза человека, риккетсиозов, клещевого боррелиоза, вызванного B. miyamatoi) наиболее эффективен доксициклин. Он предпочтителен для терапии мигрирующей эритемы у всех пациентов, кроме имеющих противопоказания (дети до 8 лет, беременные). Альтернатива — бета-лактамные антибиотики (амоксициллин, цефуроксима аксетил), при аллергии на них подходят средства третьей линии — макролиды (кларитромицин, азитромицин).
В случае ранней диссеминированной стадии БЛ доксициклин применяется при легких поражениях сердца, опорно-двигательного аппарата, изолированном неврите лицевого нерва, поражениях кожи. При серьезных проблемах с сердцем (миоперикардит, полная атриовентрикулярная блокада), артралгиях, не отвечающих на терапию доксициклином, патологии нервной системы назначают цефтриаксон внутривенно. Лексредством выбора на поздних стадиях БЛ до сих пор остается цефтриаксон внутривенно (внутримышечный путь введения не изучен в клинических исследованиях терапии БЛ и не может считаться адекватным).
Объединенные рекомендации по этиотропной терапии БЛ приведены в таблице.
Рекомендации по этиотропной терапии БЛ в зависимости от стадии заболевания и клинических проявлений
Эффективность терапии оценивается исключительно клинически. Не следует «лечить результаты» лабораторных обследований (например, титры антител) после курса адекватной антибиотикотерапии, равно как не нужно инициировать терапию при наличии положительных результатов серодиагностики, но отсутствии проявлений, потенциально связанных с БЛ.
В отдельных исследованиях положительные результаты выявления IgM и IgG методом ИФА и ИБ отмечались у 8–44% пациентов даже спустя год после успешной антибактериальной терапии мигрирующей эритемы и полного клинического выздоровления. Поэтому нет необходимости в повторных серологических обследованиях после окончания курса: ни наличие антител, ни их количественное определение не коррелирует с эффективностью антибиотикотерапии, единственным критерием успеха которой является исчезновение объективных клинических признаков заболевания.
Важно помнить, что у части пациентов вероятно сохранение остаточных проявлений поражений опорно-двигательного аппарата либо нервной системы в случае лечения БЛ на поздней стадии, особенно при продолжительной болезни, однако оно не говорит о клинической неэффективности терапии и должно рассматриваться как резидуальные последствия перенесенного заболевания. Кроме того, у части пациентов с правильно пролеченной БЛ могут иметь место длительно сохраняющиеся соматические и/или нейрокогнитивные симптомы без объективных клинико-лабораторных признаков активной инфекции. Это «постлаймский синдром», имеющий четкие критерии диагностики, не связанный с сохраняющейся персистенцией боррелий в организме и не нуждающийся в повторных и длительных курсах антибактериальной терапии.
В эндемичных по БЛ регионах, к которым относится и Беларусь, рекомендовано использовать постконтактную химиопрофилактику после каждого эпизода присасывания клеща. Единственное эффективное средство антибиотикопрофилактики БЛ — доксициклин, принимаемый однократно внутрь в дозировке 200 мг в первые 72 часа от момента присасывания. Клиническая эффективность химиопрофилактики БЛ доксициклином достигает 87–95%, уменьшая вероятность развития заболевания в 11 раз. В то же время профилактический эффект доксициклина изучен только в сроки до первых 3 суток с момента предполагаемого попадания боррелий в организм человека, поэтому промедление с его использованием недопустимо.
В случае противопоказаний к приему доксициклина (дети до 8 лет, беременные) распространена рекомендация назначать амоксициллин в возрастной суточной дозировке в течение 5 дней, однако доказательных данных, оценивающих эффективность данного подхода, сегодня недостаточно.
Если химиопрофилактика БЛ в ближайшие 72 часа от момента присасывания клеща не проводилась, пациенту необходимо в течение 1 месяца наблюдать за пострадавшим местом и при появлении мигрирующей эритемы либо других клинических признаков заболевания своевременно обращаться к специалисту для назначения адекватной этиотропной терапии.
К другим методам профилактики БЛ относятся ношение закрытой одежды при посещении леса и лесопарка, работе на приусадебных участках, применение репеллентов, само- и взаимоосмотры.
Таким образом, БЛ характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, частым отсутствием анамнестических указаний на контакт с переносчиком, вариабельной результативностью различных методов лабораторного исследования на разных стадиях заболевания.
Может сочетаться с другими клещевыми инфекциями, что создает трудности для своевременной клинической диагностики.
Антибактериальные лексредства для терапии БЛ обладают высокой эффективностью при условии использования рекомендуемых режимов дозирования, путей введения и необходимых сроков антибиотикотерапии, а своевременное назначение доксициклина в случаях присасывания клеща может предотвратить развитие заболевания у большинства пациентов.
Медицинский вестник, 5 июля 2016