Лекарственная терапия COVID-19 с позиции доказательной медицины

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников

COVID-19 характеризуется высокой вариабельностью течения и внелегочных поражений,  высокой вероятностью тяжелых клинических осложнений и исходов, существенным влиянием  на прогноз сопутствующих заболеваний и их осложнений (сахарный диабет, кардиоваскулярная патология), недостаточностью или отсутствием доказательной базы этиотропной и патогенетической терапии, чрезмерным применением антибактериальной терапии на амбулаторном этапе с развитием осложнений, включая антибиотикорезистентность, широким off-label применением экспериментального лечения. Поэтому в профилактике, диагностике и лечении пациентов с коронавирусной инфекцией так важен взвешенный подход, основанный на данных доказательной медицины.

Тедрос Адханом Гебрейесус, генеральный директор ВОЗ: «Дезинформация о коронавирусе может оказаться самой заразной вещью в этом деле»

ВОЗ по результатам клинического исследования Solidarity признала малоэффективными ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир и интерферон, поскольку они незначительно или никак не влияют на 28-дневную летальность и внутрибольничное течение COVID-19. Некоторые специалисты говорят, что в заявлении ВОЗ речь идет только о тяжелой форме заболевания. На чем строится утверждение об их эффективности при более легких формах? Насколько вероятно, что назначение данных лексредств при более легких формах остановит развитие тяжелых форм и/или осложнений? Какие условия, исходя из отечественной практики, позволяют эффективно применять эти препараты? 

Лариса Гавриленко

Лариса Гавриленко, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук

В препринте статьи Repurposed antiviral drugs for COVID-19 — interim WHO Solidarity trial results представлены промежуточные результаты оценки экспертными группами ВОЗ влияния на летальность госпитализированных пациентов с COVID-19 четырех экспериментально применяемых противовирусных препаратов.

Именно ВОЗ в марте 2020 года инициировала проведение крупного международного рандомизированного клинического исследования лекарственных препаратов в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19 — Solidarity. В начале октября в исследование было включено более 12 000 пациентов из 500 участвующих в нем клиник со всего мира. В настоящее время исследование продолжается в 30 странах из 43, имеющих разрешение на набор пациентов. 

В рамках Solidarity оценивается эффективность препаратов по трем важным критериям исхода заболевания у больных COVID-19: смертности, потребности в ИВЛ и продолжительности госпитализации. Изучаемые в ходе исследования варианты лечения сравниваются со стандартной схемой оказания помощи для оценки их относительной эффективности против COVID-19.

Согласно опубликованным 15 октября промежуточным результатам исследования, установлено, что четыре изучаемых препарата (ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и интерферон-b1A) незначительно влияют или вообще не влияют на общую смертность, наступление потребности в вентиляции легких или сроки пребывания в больнице. 

Еще ранее, 4 июля, ВОЗ приняла рекомендации Международного руководящего комитета клинического исследования Solidarity о прекращении испытаний гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира, основываясь на предварительных результатах клинических испытаний гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира в сравнении со стандартами клинической практики в рамках исследования Solidarity, а также обзора данных по результатам всех исследований, представленных 1–2 июля на саммите ВОЗ по научным исследованиям и инновациям в отношении COVID-19. Эти предварительные результаты показали, что влияние гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира на показатели смертности госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению со стандартами клинической практики невелико или вовсе отсутствует. Решение о прекращении испытаний этих препаратов в рамках исследования Solidarity вступили в силу немедленно. 

Кроме того, дополнительно в рамках программы Solidarity проводится оценка безопасности применяемых лекарственных препаратов Discovery. 

В исследовании Solidarity оценивали ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир (комбинация фиксированных доз с ритонавиром) и интерферон-b1A (в основном подкожно; первоначально с лопинавиром, позднее без него). Госпитализированные пациенты с COVID-19 были рандомизированы поровну между теми исследуемыми препаратами, которые были доступны на местном уровне, и открытым контролем (до 5 вариантов: 4 активных и локальный стандарт медицинской помощи).

В 405 больницах из 30 стран было рандомизировано 11 266 госпитализированных взрослых пациентов, из которых 2 750 получали ремдесивир, 954 —  гидроксихлорохин, 1 411 — лопинавир, 651 — интерферон плюс лопинавир, 1 412 — только интерферон (и еще 4 088 без исследуемого препарата). Комплаентность составила 94–96 % в середине лечения, с перекрестным переходом 2–6 %. Было зарегистрировано 1 253 смерти (в медиане 8-го дня, IQR 4-14). 28-дневная смертность по Каплану — Мейеру составила 12 % (39 %, если уже вентилировались при рандомизации, 10 % в противном случае). Коэффициенты смертности (с 95 % ДИ и числом умерших/рандомизированных, каждый препарат против его контроля) были следующими: ремдесивир RR=0,95 (0,81–1,11, p=0,50; 301/2743 active vs 303/2708 control), гидроксихлорохин RR=1,19 (0,89–1,59, p=0,23; 104/947 vs 84/906), лопинавир RR=1,00 (0,79–1,25, p=0,97; 148/1399 vs 146/1372), интерферон RR=1,16 (0,96–1,39, p=0,11; 243/2050 vs 216/2050). 

Ни один из исследуемых препаратов не продемонстрировал снижение смертности (у невентилированных пациентов или любой другой подгруппы входных характеристик), потребности в вентиляции легких или продолжительности госпитализации. 

Необходимо подчеркнуть, что решение ВОЗ касается только проведения испытаний в рамках исследования Solidarity среди госпитализированных пациентов и не затрагивает возможной оценки, проводимой в рамках других исследований гидроксихлорохина среди негоспитализированных пациентов или в качестве  до- или постконтактной профилактики COVID-19.

Ирина Кожанова

Ирина Кожанова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист ГУЗО Минской области, кандидат мед. наук

Результаты большого числа других опубликованных исследований и опыт клинического применения  указывают на возможность эффективного применения гидроксихлорохина, но в низких дозах, у пациентов с легкой и среднетяжелой формой COVID-19 при инициации назначения в течение первых 3–5 дней заболевания, в т. ч. при наличии факторов риска неблагоприятного течения коронавирусной инфекции: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, морбидное ожирение, хронические сердечно-сосудистые заболевания с сердечной недостаточностью, хронические заболевания легких, онкологические заболевания, иммуносупрессия. Возможно, в этих случаях применение гидроксихлорохина может предотвратить развитие тяжелых форм инфекции. Использование гидроксихлорохина у пациентов с тяжелым течением заболевания, как правило, оказывается неэффективным.

Таким образом, до сих пор нет консолидированного мнения специалистов об эффективности и пользе как гидроксихлорохина/хлорохина/мефлохина, так и комбинации с азитромицином, а также о наиболее эффективном и безопасном режиме дозирования. Для окончательного решения об эффективности/неэффективности/безопасности применения в догоспитальный и госпитальный периоды, а также профилактического применения гидроксихлорохина в настоящее время проводятся 258 клинических исследований (поиск по запросу «hydroxychloroquine COVID-19» на сайте ClinicalTrials.gov).

Гидроксихлорохин, особенно в сочетании с азитромицином, применяемый в достаточно высоких дозах, обладает кардиотоксичностью. Какие дозы препарата рекомендованы как безопасные? 

Одна из проблем безопасности хидроксихлорохина/хлорохина/мефлохина — проаритмогенность (потенциальная опасность удлинения интервала QT). Доказан повышенный риск смерти от осложнений, связанных с развитием нарушений ритма сердечных сокращений. 

Факторы риска аритмий: гипокалиемия, гипомагниемия, лихорадка и системное воспаление. 

С целью снижения риска рекомендуется: 

  • воздерживаться от назначения в случаях с исходным удлинением интервала QT или с известным врожденным синдромом удлинения QT;
  • контролировать сердечный ритм и интервал QT и отменять гидроксихлорохин и азитромицин, если QTc превышает 500 мс;
  • корректировать гипокалиемию до уровней более 4 мэкв/л и гипомагниемию до уровня более 2 мг/дл; а также избегать других препаратов, пролонгирующих QTc, когда это возможно;
  • предотвратить гипомагниемию (которая увеличивает цитокиновый шторм и продлевает QТ), поддерживать уровень Mg от 2,0 до 2,4 ммоль/л.

Ряд лекарственных препаратов повышают риск проаритмогенности при совместном назначении: макролиды (азитромицин, кларитромицин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Кроме того, уровень концентрации гидрокихлорохина повышают дабигатран и ривароксабан, дигоксин, ивабрадин, ранолазин и др.

Ирина Романова

Ирина Романова, доцент кафедры  клинической  фармакологии  БГМУ, главный  внештатный специалист по клинической фармакологии комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат  мед. наук

Выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска удлинения интервала QT.

Немодифицируемые факторы риска:

Потенциально модифицируемые факторы риска:

гипокалиемия или тяжелая гипомагниемия (прием петлевых и тиазидных диуретиков, нефротоксичных ЛС, алкоголизм, диарея, рвота);

С целью оценки и минимизации риска применения проаритмогенных препаратов рекомендуется использовать шкалу Tisdale et al. «Оценка риска удлинения интервала QTc, связанного с лекарственными средствами» (см. табл.).

Оценка риска удлинения интервала QTc, связанного с ЛС

оценка риска таблица

Уровни риска удлинения интервала QTc, связанного с ЛС, в соответствии со шкалой Tisdale et al. оценивают по количеству баллов: низкий риск ≤6 баллов, умеренный риск 7–10 баллов, высокий риск ≥11 баллов.

В соответствии с действующим приказом Минздрава, регламентирующим проведение лечения пациентов с коронавирусной инфекцией, назначение гидроксихлорохина должно осуществляться только в условиях стационара посредством проведения врачебного консилиума и при обязательном наличии информированного согласия пациента или его законных представителей и при условии возможности проведения мониторирования безопасности.

Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус сообщил, что единственный препарат с доказанной эффективностью, который признают в организации, — дексаметазон. С чем связан выбор именно дексаметазона за рубежом? Используется ли он для лечения пациентов в Беларуси ? Помимо дексаметазона существуют еще другие разновидности гормонов (метилпреднизолон, преднизолон). С вашей точки зрения, сравнима ли их эффективность при использовании в эквивалентных дозах?

27 мая 2020 ВОЗ опубликовала первый доклад «Ведение пациентов с COVID-19. Временные рекомендации». В разделе «Терапия кортикостероидами и COVID-19» было указано: «Не рекомендуется рутинное использование системных кортикостероидов для лечения вирусной пневмонии». Однако сегодня необходимо признать, что кортикостероиды являются единственной терапией, доказавшей снижение смертности у пациентов с COVID-19.

16 июня 2020 были опубликованы предварительные результаты исследования RECOVERY — крупного рандомизированного контролируемого исследования возможных способов лечения госпитализированных пациентов с COVID-19.

Более 11 500 пациентов из 175 учреждений Великобритании были рандомизированы на следующие лечебные группы или не получали дополнительного лечения: лопинавир/ритонавир, низкие дозы дексаметазона, гидроксихлорохин (применение которого было остановлено из-за недостаточной эффективности), азитромицин, тоцилизумаб, плазма реконвалесцентов, содержащая антитела против вируса SARS-CoV-2. 2 104 пациента получали дексаметазон в сравнении с 4 321 пациентом, получавшим стандартную терапию. В период 28-дневного наблюдения в группе дексаметазона 454 человека (21,6 %) умерли, в группе контроля — 1 065 (24,6 %). Различия в группах были статистически достоверны с 95 % доверительным интервалом для относительного риска 0,74–0,92. Вероятность смертельного исхода различалась у пациентов с разным уровнем респираторной поддержки. Дексаметазон снизил уровень смертности на одну треть у пациентов, находящихся на ИВЛ, и на одну пятую у пациентов, получавших кислородотерапию без ИВЛ. Не было достигнуто значимых различий по уровню предотвращенной смерти у пациентов без респираторной поддержки.

Таким образом, у пациентов, госпитализированных c COVID-19, дексаметазон снижал 28-дневную смертность среди тех, кто получал инвазивную искусственную вентиляцию легких или кислород, но не среди пациентов, не получавших респираторную поддержку. 

Второго сентября 2020 опубликован новый доклад ВОЗ «Кортикостероиды при COVID-19», в котором на основании полученных в результате обобщения фактических данных 9 рандомизированных клинических исследований, проведенного систематического анализа и оценки эффективности и безопасности глюкокортикоидов представлены выводы: 

Системные кортикостероиды, вероятно, уменьшают потребность в инвазивной ИВЛ (умеренная достоверность доказательств; 2 исследования, 5 481 пациент; относительный риск 0,74, 95 % ДИ 0,59–0,93).

Риск нежелательных реакций, в контексте снижения смертности при тяжелых заболеваниях, незначителен.

На сайте ClinicalTrials.gov зарегистрированы 72 исследования по запросу «corticosteroids covid 19».

Необходимо отметить, что сравнительный анализ метилпреднизолона, дексаметазона и гидрокортизона (Number Need to Treat (NNT)) демонстрирует преимущества метилпреднизолона по сравнению с дексаметазоном и гидрокортизоном. В частности, опубликованные клинические исследования с расчетом NNT для метилпреднизолона составили от 2,7 до 10 NNT, для дексаметазона — 8,4–28,6 NNT, для гидрокортизона — 7,9–20 NNT.

Патогенетический смысл назначения глюкокортикоидов заключается в предупреждении или блокировании цитокинового шторма — чрезмерного нерегулируемого ответа иммунной системы, приводящего к иммунопатологическому повреждению внутренних органов. Аргументы для выбора конкретного препарата противоречивы и основываются, помимо доказательных данных, на традиционных подходах и опыте использования препаратов.

В Беларуси применение глюкокортикоидов при COVID-19 определяется приказом Минздрава и одобрено с апреля 2020 года. Накопленный клинический опыт и анализ литературных данных позволяют постоянно уточнять принципы использования этой группы лекарственных средств. В частности, в общесоматических отделениях препаратом выбора является метилпреднизолон 0,5–1 мг/кг, вводимый внутривенно каждые 12 часов в течение 3 суток, с постепенным снижением дозы на 20–25 % на введение каждые 1–2 суток в течение 3–4 суток, далее на 50 % каждые 1–2 суток до полной отмены (общая продолжительность терапии не менее 10 суток). Возможно назначение дексаметазона или преднизолона в эквивалентных дозах внутрь или парентерально. В отделении анестезиологии и реанимации: дексаметазон внутривенно капельно (16 мг/сут 3 дня, далее 12 мг/сут с 4-го по 6-й день), или метилпреднизолон 250 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) 3 дня, далее 125 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) с 4-го по 6-й день, или преднизолон 300 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) 3 дня, далее 150 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) с 4-го по 6-й день. В последующем дозы глюкокортикоидов снижаются на 50 % каждые 3 суток до полной отмены.

Применять глюкокортикоиды необходимо с осторожностью и под контролем у пациентов при сахарном диабете, ожирении, признаках активной бактериальной инфекции, тромботических нарушениях.

При крайне тяжелом состоянии пациента с угрозой летального исхода в течение суток на основании заключения врачебного консилиума рассмотреть вопрос о проведении пульс-терапии: метилпреднизолон внутривенно титрованием до 1 000 мг в сутки на протяжении трех суток с последующим снижением дозы на 50 % каждые трое суток до полной отмены.

Одна из известных фармкомпаний объявила результаты международного исследования среди госпитализированных с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, в котором тоцилизумаб не показал ожидаемых результатов. В то же время французские медики заявили об эффективном лечении цитокинового шторма тоцилизумабом. Каков белорусский опыт применения этого препарата? Что является основным показателем для его назначения в нашей стране? Каков максимальный промежуток времени между регистрацией высокого уровня интерлейкина-6 (показание для введения лексредства) и введением тоцилизумаба?

Три основных патологических процесса приводят к полиорганной недостаточности и смерти при COVID-19: 

Ключевые цитокины, обеспечивающие гипервоспаление у пациентов с COVID-19: ИЛ-1 и ИЛ-6 — индуцируют синтез ферритина, высокий уровень которого ассоциируется с синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным лимфогистоцитозом (САМ/ГЛГ) и смертностью пациентов с COVID-19; янус-киназы (JAK — семейство ферментов) регулируют трансдукцию сигнала в иммунные клетки. Ингибирование цитокинов и активности янус-киназ играет важную роль в блокировании цитокинового шторма. 

Однако в настоящее время в рекомендациях по лечению пациентов с COVID-19 Национального института здоровья США отсутствуют рекомендации по применению или неприменению ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1 и других биотехнологических препаратов при критических формах COVID-19 в связи с недостаточностью данных об их эффективности и безопасности. 

Опубликован препринт статьи Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia (Ivan O. Rosas и др). В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 тоцилизумаб компании Roche Products Ltd. не улучшал клинический статус или смертность. Пациенты, госпитализированные с тяжелой пневмонией COVID-19, получавшие стандартную помощь, были рандомизированы (2:1): 294 пациента получали внутривенное введение тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг и 144 пациента получали плацебо. Клинический статус на 28-й день не был статистически значимо улучшен для тоцилизумаба по сравнению с плацебо (Р=0,36). Медиана (95 % ДИ) порядковых значений шкалы на 28-й день: 1,0 (1,0– 1,0) для тоцилизумаба и 2,0 (1,0–4,0) для плацебо (отношение шансов 1,19 (0,8– 1,76)). На 28-й день не было никакой разницы в смертности между тоцилизумабом (19,7 %) и плацебо (19, 4%): разница 0,3 % (95 % ДИ от -7,6 до 8,2); номинальный Р=0,94). Потенциальные преимущества по времени до выписки из больницы и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии изучаются в ходе текущих клинических испытаний. 

Таргетную терапию ингибиторами ИЛ-6 (тоцилизумабом или сарилумабом) или ИЛ-1b (канакинумабом) в комбинации с глюкокортикоидами рекомендуется инициировать до развития тяжелого поражения легких с целью предотвращения развития полиорганной недостаточности. 

Показаниями для назначения тоцилизумаба, сарилумаба и канакинумаба являются сочетание данных КТ ОГК (значительный объем поражения легочной паренхимы — более 50 % (КТ 3–4) с двумя и более признаками): 

Для быстрого купирования цитокинового шторма тоцилизумаб назначается в дозе 4–8 мг/кг внутривенно (доза препарата рассчитывается на массу тела) в сочетании с глюкокортикоидом. Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии, отсутствии снижения уровня сывороточного СРБ при исключении инфекционных осложнений. 

При применении тоцилизумаба не исключен риск развития вторичных инфекций и других нежелательных реакций: 

У пациентов с COVID-19 описаны: инвазивные инфекции легких (кандидоз, аспергиллез, кандидемия (6,9 %), кокцидиоидомикоз, пневмоцистная пневмония), вторичная бактериемия (64,3 % vs 31,3 %, p=0.010), грибковые инфекции (7,1 % vs 0 %, p=0,096). 

С целью минимизации риска нежелательных реакций рекомендуемые меры предосторожности: 

В настоящее время на портале ClinicalTrials.gov зарегистрированы 66 исследований по запросу «tocilizumab COVID 19», 14 исследований по запросу «sarilumab COVID 19», 5 исследований по запросу «сanakinumab COVID 19».

Лариса  Гавриленко, доцент кафедры  клинической  фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук и соавторы

Медицинский вестник, 10 ноября 2020

 

 Поделитесь