Главная Университет Университет в СМИ Онкоэндокринология: синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа

Онкоэндокринология: синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа

 Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников. 

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников

На современном этапе развития медицины очевидно, что наиболее значимые достижения возникают на стыке наук. 

Онкоэндокринология — новое междисциплинарное направление, сочетающее в себе аспекты онкологии, эндокринологии, радиологии и генетики, область медицины, посвященная изучению и лечению опухолевых заболеваний органов эндокринной системы (гипофиз, щитовидная и паращитовидные железы, поджелудочная железа, надпочечники и нейроэндокринные новообразования различной локализации). В потенциальную сферу интереса попадают и гормонозависимые опухоли — рак молочной и предстательной желез. 

Последние исследования показали, что по природе и биологическому поведению такие опухоли отличаются от других новообразований, что и обосновало выделение нового направления.

 Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что опухоли гормоносекретирующих и гормонозависимых органов и тканей составляют около 15–20  % всех новообразований. Для разработки наиболее эффективных моделей организации медицинской помощи пациентам с опухолевыми заболеваниями органов эндокринной системы целесообразно междисциплинарное взаимодействие специалистов, их знания и опыт.

В Беларуси в рамках государственной научно-технической программы «Новые методы оказания медицинской помощи», подпрограммы «Онкологические заболевания», на 2019–2023 годы утверждено задание: «Разработать и внедрить метод диагностики медуллярного рака щитовидной железы и синдрома множественной эндокринной неоплазии 2А типа». 

В научно-исследовательской части БГМУ создана междисциплинарная научная группа «Онкоэндокринология», в которую входят сотрудники кафедры эндокринологии БГМУ, Минского городского клинического онкодиспансера, Республиканской молекулярно-генетической лаборатории канцерогенеза РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, имеющие большой опыт в проведении молекулярно-генетических исследований, а также клинической, лабораторной и инструментальной диагностики медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), гиперпаратиреоза, феохромоцитом. 

Общее руководство работой осуществляют профессор кафедры эндокринологии БГМУ доктор мед. наук Алла Шепелькевич и заведующая Республиканской молекулярно-генетической лабораторией канцерогенеза доктор мед. наук Анна Портянко.

Историческая справка

В 1903 году венский патолог Яков Эрдхайм впервые описал пациента с акромегалией (аденома гипофиза) и наличием трех увеличенных паращитовидных желез (ПЩЖ). В 1953 году в клинике Мэйо (США) Л. О. Ундердаль описал 8 пациентов с сочетанием образований в области гипофиза, ПЩЖ и островковых клеток поджелудочной железы. При этом 5 случаев были выявлены по данным проведенных хирургических вмешательств, а 3 — по данным вскрытий. 

В 1954 году П. Вермер описал синдром, включающий аденоматоз передней доли гипофиза, ПЩЖ и островков поджелудочной железы у пациента и 4 из 9 его детей. Ученый обосновал доминантный тип наследования данного симптомокомплекса и предложил называть патологию синдромом множественного эндокринного аденоматоза (современное название «синдром МЭН 1 типа»).

В 1959 году Джон Б. Хазард с коллегами на основании клинико-морфологического анализа описали медуллярную (солидную) карциному щитовидной железы — как компонент, позднее включенный в состав двух эндокринных синдромов. В исследовании авторы описали 21 случай (14 женщин и 7 мужчин в возрасте от 33 до 66 лет —средний возраст 50 лет) медуллярной карциномы и детализировали гистологическое строение опухоли.

Далее в 1961 году Джон Х. Сиппл описал синдром, сочетающий феохромоцитому, МРЩЖ и аденому ПЩЖ (в последующем названный «синдром МЭН 2А типа»). 

В 1966 году E. Д. Вильямс описал двух пациентов с сочетанием невриномы с феохромоцитомой и МРЩЖ. В первом случае такому пациенту было проведено хирургическое лечение феохромоцитомы и МРЩЖ, второй случай был выявлен по данным вскрытия.

Термин «множественная эндокринная неоплазия» (МЭН) предложен в 1968 году A. Л. Штайнером для описания нарушений, обусловленных комбинацией эндокринных опухолей, с выделением синдрома Вермера (синдрома МЭН 1-го типа) и синдрома Сиппла (синдром МЭН 2-го типа). 

В 1974 году научной группой под руководством Г. В. Сайзмора было предложено разделить пациентов с наличием феохромоцитомы и МРЩЖ (синдром МЭН 2-го типа) на две категории: 

Впоследствии нейрофиброматоз Реклингаузена и синдром Гиппеля — Линдау были включены в качестве компонентов синдромов МЭН, что свидетельствует о многообразии сочетаний наследственной патологии, выявляемой в составе указанных синдромов.

Ген RET (REarranged during Transfection) был открыт японскими учеными во главе с M. Такахаши в 1985 году и определен как протоонкоген, способный активироваться после генетической перестановки. Впоследствии обнаружилось, что продуктом активации RET-протоонкогена является тирозинкиназа рецепторного типа, отвечающая за рост, дифференцировку и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию.

В 1987 году C. Г. Мэтью с коллегами выявили генетический дефект в 10-й хромосоме, ассоциированный с развитием синдрома МЭН 2А типа. В 1988-м ими выделен локус 11-й хромосомы (11q13), ответственный за развитие синдрома МЭН 1 типа.

В 1993 году был клонирован RET-протоонкоген, ассоциированный с развитием синдрома МЭН 2-го типа. Также в 1993–1994 годах установлено, что синдром МЭН 2А и МЭН 2В типов и семейная форма МРЩЖ вызваны герминальной мутацией гена RET.

Варианты синдромов МЭН

В настоящее время синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) определяют как генетически детерминированную патологию с аутосомно-доминантным типом наследования (т. е. каждый второй прямой родственник, у которого выявлена мутация, может являться носителем аналогичной мутации), проявляющуюся доброкачественными или злокачественными опухолями (гиперплазией) двух и более эндокринных желез (см. рис. 1). 
Согласно консенсусу международной экспертной группы по МЭН, различают несколько фенотипических вариантов синдромов МЭН в зависимости от характера генетических нарушений и сочетанного поражения внутренних органов (см. табл. 1).
Синдром МЭН 2-го типа. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с МРЩЖ, принятым Американской тиреоидологической ассоциацией (ATA — American Thyroid Association) в 2015 году, выделяют несколько вариантов синдрома МЭН 2-го типа (см. табл. 2).

Для любого типа синдрома МЭН-2 характерно наличие МРЩЖ как постоянного признака, наиболее частое сочетание которого с феохромоцитомой (ФХ) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) относят к синдрому МЭН 2А типа (синдром Сиппла), а при сочетании ФХ с множественными ганглионейромами слизистой оболочки ЖКТ — к синдрому МЭН 2В типа (синдром Горлина).

Типы МЭН-2 различаются распространенностью, возрастом манифестации заболевания, типом мутации, ассоциацией с другими заболеваниями, агрессивностью МРЩЖ и прогнозом. Синдром МЭН 2А типа более распространен (90–95 % пациентов с МЭН 2-го типа), тогда как синдром МЭН 2В типа (5–10 % всех случаев) — более агрессивный вариант. Синдром МЭН 2-го типа имеет высокую пенетрантность (90–100 %) относительно MРЩЖ. На долю МРЩЖ приходится 2–4 % всех раков щитовидной железы.

Эпидемиологические данные

 Согласно эпидемиологическим данным, распространенность синдрома МЭН 2-го типа — один случай на 80–200 тысяч человек. Результаты эпидемиологического исследования, проведенного в Норвегии, свидетельствуют о том, что распространенность синдрома МЭН 2-го типа составила 1:79 тысяч населения, в то время как частота выявления пациентов с RET-мутациями, ассоциированными с синдромом МЭН 2А типа, составила 1:66,5 тысячи населения.

В Беларуси в настоящее время отсутствуют данные о распространенности синдрома МЭН 2А типа, что обусловлено как сложностями комплексной (клинической и молекулярно-генетической) диагностики, так и отсутствием алгоритма диагностики и наблюдения. По данным республиканского канцер-регистра, на учете состоят 438 пациентов с МРЩЖ, ежегодно выявляется около 25–30 новых случаев.  Согласно официальной статистике, на начало 2018 года в Беларуси зарегистрировано 39 случаев феохромоцитомы, 264 пациента с ПГПТ, что существенно ниже расчетных эпидемиологических данных и обусловливает необходимость оптимизации диагностических подходов в отношении этих нозологий.   

Патогенетические аспекты синдрома МЭН 2-го типа

Причиной развития наследственных форм МРЩЖ являются мутации в протоонкогене RET, локализующемся на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2) (см. рис. 2). 

Протоонкоген RET состоит из 21 экзона и кодирует структуру рецепторной тирозинкиназы для семейства нейротрофических факторов глиальных клеток (GDNF) и ассоциированных лигандов (артемин, неутурин, персефин), участвующих в контроле выживания, пролиферации, дифференцировки и миграции клеток неврального гребня. Этот мембранно-ассоциированный рецептор состоит из большого лиганд-связывающего экстраклеточного домена, гидрофобного трансмембранного домена и цитоплазматического домена с тирозинкиназной активностью. 

Экстраклеточный домен белка RET содержит цистеин-обогащенную область (в непосредственной близи от трансмембранного домена), которая важна для формирования дисульфидных связей и поддержания его третичной структуры, необходимой для димеризации посредством формирования гетерогексамерного комплекса и активации ряда сигнальных каскадов.

Мутации в протоонкогене RET приводят к изменению структуры белка и автономной его активации без участия гетерогексамерного комплекса посредством конститутивной димеризации RET в случае синдрома МЭН 2А типа и наследственного МРЩЖ.

Герминальные и соматические мутации в протоонкогене RET обнаруживаются в 98 % наследственных и 40 % спорадических форм МРЩЖ. 

Клинический полиморфизм заболевания обусловлен различным положением точечной мутации в одном из цистеиновых кодонов протоонкогена. Это позволяет установить связь между генотипом и тяжестью проявления болезни, а также классифицировать риск развития МРЩЖ в зависимости от кодона, в котором произошла мутация гена RET. 

Активное внедрение генетического скрининга МРЩЖ в мире позволило расширить знания о характере генных нарушений в протоонкогене RET, спектр которых может варьировать в зависимости от популяции. 

Компоненты синдрома МЭН 2А типа 

Согласно данным экспертов АТА за 2015 год, синдром МЭН 2А типа составляет 95 % случаев МЭН-синдромов. Классический вариант синдрома МЭН 2А типа является наиболее распространенным вариантом синдрома, облигатным признаком которого является МРЩЖ в сочетании с ФХ и/или ПГПТ. Частота развития ФХ и ПГПТ зависит от варианта RET-мутации. 

Алла Шепелькевич, профессор кафедры эндокринологии БГМУ, доктор мед. наук;

Виктор Кондратович, главный врач Минского городского клинического онкодиспансера, руководитель Республиканского центра опухолей щитовидной железы;

Татьяна Леонова, заведующая консультативно-диагностическим отделением тиреоидной патологии Минского городского клинического онкодиспансера, кандидат мед. наук.

 Медицинский вестник, 7 июля 2020

 

 Поделитесь