Главная Университет Университет в СМИ Муковисцидоз: история, клиника

Муковисцидоз: история, клиника

Фото из открытых источников. 

Фото из открытых источников.
Материал адресован врачам: неонатологам, педиатрам, пульмонологам.

 

Владимир Бобровничий, доцент 2-й кафедры детских болезней БГМУ, главный внештатный детский пульмонолог Минздрава, руководитель Республикан­ского центра детской пульмонологии и муковисцидоза, кандидат мед. наук:
— Муковисцидоз (MB), или кистозный фиброз (CF), — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Характеризуется поражением экзокринных желез с образованием секрета повышенной вязкости, вызывающего обструкцию выводных протоков, с развитием вторичных прогрессирующих изменений (функциональная недостаточность, фиброз) органов, прежде всего легких, поджелудочной железы, печени, кишечника. 
Без адекватного лечения продолжительность жизни пациентов резко сокращается. В этой связи важны ранняя диагностика, регулярный мониторинг клинического статуса, применение современных лечебно-реабилитационных программ, гигиенические мероприятия для профилактики инфекций и перекрестного инфицирования.
История вопроса
Еще в средние века в преданиях европейских народов упоминалось, что ребенок, при поцелуе которого ощущается соленый привкус, обречен на скорую смерть. Причиной тому считалось колдовство ведьм (факт упомянут в словаре шведско-немецкого языка J. X. Pfyffer, 1848).
Впервые заболевание описано в 1936 году швейцарским педиатром Гвидо Фанкони и соавторами. Они наблюдали ребенка с кистофиброзом поджелудочной железы в сочетании с бронхоэктазами, имел место семейный характер заболевания. В 1938 году американский патологоанатом Дороти Андерсен опубликовала монографию «Кистофиброз поджелудочной железы и его взаимоотношение с целиакией», в которой выделила самосто­ятельную нозологическую единицу «кистозный фиброз поджелудочной железы». В 1946-м американский педиатр Сидни Фарбер предложил другое название болезни — муковисцидоз (мукус — слизь, висцидус — вязкий), указывая на роль повышенной вязкости секретов экзокринных желез. В 1953 году детский врач из США Пол ди Сант-Агнезе с коллегами открыл феномен повышенного содержания электролитов в поте больных МВ, а в 1959-м Л. Е. Гибсон и Р. Е. Кукк представили метод пилокарпинового теста для проведения потовой пробы, который до настоящего времени является золотым стандартом прижизненной диагностики этого заболевания. В 1989 году ученые из Канады и США обнаружили ген МВ. 
Сегодня специалисты ищут способ исправить генетический дефект — изыскания ведутся в двух направлениях: генотерапия (замена гена) и фармакогенетика (моделирование ионного транспорта с использованием корректоров и потенциаторов). 
Эпидемиология 
Частота МВ в США и большинстве стран Европы колеблется в пределах 1:2 000–1:2 500 новорожденных, в Беларуси — 1:8 000. Заболевание крайне редко встречается среди коренного населения Азии — 1:100 000–
1:400 000 новорожденных. Ежегодно в мире появляются на свет более 45 000 младенцев с МВ.
Наблюдается большая вариа­бельность ожидаемой продол­жительности жизни таких пациентов, что обусловлено разными уровнями развития общества, пониманием проблемы, степенью организации специализированных центров. Средняя продол­жительность жизни больных МВ в США, Великобритании превысила 40-летний рубеж, в государствах Латинской Америки — 10 лет. В США — свыше 35 000 человек с этим недугом, в странах Западной Европы — около 38 000, в нашей республике — более 150. Больных старше 18 лет в Дании 47%, Великобритании — 41%, Германии — 38%, Беларуси — 33%, России — 21%. Т. е. удельный вес больных МВ в популяции увеличивается. 
Генетика заболевания 
Ген МВ расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Его белковый продукт — муковисцидоза трансмембранный регулятор проводимости (МВTР). Он является мембранным каналом для активной секреции ионов хлора из клетки в просвет выводных протоков экзокринных желез и выполняет роль переключателя, регулирующего абсорбцию ионов натрия, участвует в регуляции функции других ионных каналов в клеточной мембране.
Причина МВ — многочисленные мутации соответствующего гена, которые приводят либо к отсутствию белка МВTР, либо к нарушению его функции. Каждый 25-й житель планеты является носителем аномального гена и не заболевает только потому, что другая копия гена нормальная. Абсолютное большинство здоровых родителей — носителей дефектного гена MB — не знают о носительстве, пока у них не родится больной ребенок. Это случается, если младенец наследует аномальные гены МВ от обоих родителей. Он может быть гомозиготен по какой-то мутации или оказаться компаундом, когда мутации родителей различаются. Риск рождения ребенка с МВ от здоровых носителей составляет 25%. При каждой последующей беременности показатель остается неизменным: риск не имеет памяти. 
В настоящее время описано более 2 000 мутаций и свыше 200 полиморфизмов в гене МВ. 
В зависимости от функциональных последствий мутации подразделяют на 6 классов:
1) блокируется процесс синтеза белка МВTР; 
2) нарушается его созревание, а также транспорт из эндоплазматического ретикулума в мембрану эпителиальных клеток (таков механизм действия наиболее частой мутации DF508);
3) белок МВTР способен достигать клеточной мембраны и встраиваться в нее, однако процесс регуляции его функции с помощью АТФ полностью нарушается;
4) несмотря на почти нормальную локализацию белка МВTР в мембране и вполне адекватные процессы регуляции, уменьшается проводимость ионов хлора;
5) снижается уровень синтеза нормального белка МВTР; 
6) оказывается различное воздействие на способность трансмембранного регуляторного белка МВ регулировать другие ионные каналы. 
Мутации 1–3-го классов серьезнее нарушают функцию МВТР, чем мутации 4–6-го классов, и ассоциированы с классическим МВ. Но следует отметить, что одна и та же мутация может провоцировать разные нарушения функции МВТР.
В соответствии с клиническими последствиями все мутации в гене МВ объединяют в 4 группы:
1) приводящие к МВ;
2) вызывающие заболевания, ассоциированные с геном МВ;
3) не имеющие клинического проявления; 
4) с недоказанным или неясным клиническим проявлением. 
В соответствии со степенью нарушения экзокринной функции поджелудочной железы у больных МВ мутации разделили на «тяжелые» и «мягкие». К первым относятся мутации 1–3-го классов, ко вторым — 4–6-го. 
Наличие 2 «тяжелых» мутаций в гомозиготном или компаундном состоянии приводит к экзокринной недостаточности поджелудочной железы. При 1 «тяжелой» и 1 «мягкой» (или 2 «мягких») функция поджелудочной железы сохранна.
Тип мутаций идентифицирован у 83% страдающих МВ, проживающих в нашей стране. Для сравнения: в России и Турции — у 75%, США — у 88%, в странах Северной Европы — у 90–98%.
Наиболее частая мутация — DF508 — встречается в Германии у 87,2% пациентов, в Дании и Великобритании — у 80%, в Беларуси — у 61,6%, в России — у 52%.
Клинический полиморфизм МВ обусловлен не только многообразием мутаций в гене, но и влиянием т. н. генов-модификаторов. Среди последних наибольший интерес представляют гены, модулирующие степень поражения легких. К ним относятся: 
Гены главного комплекса гистосовместимости рассматриваются как возможные модификаторы изменений в легких посредством воздействия на уровни специфичных IgE и степени чувствительности к хронической колонизации синегнойной палочкой. Детоксикация экзогенных веществ, поступающих в организм, — многоступенчатый сбалансированный процесс, контролируемый различными ферментами (окисление, восстановление или гидратация исходного вещества, превращение промежуточных продуктов в другие нетоксичные соединения и вывод их из организма). 
Мутации генов системы детоксикации провоцируют изменения в функциональной активности кодируемых ими ферментов. Нарушение такого равновесия может приводить к патологическим последствиям. 
Маннозосвязывающий лектин — белок, участвующий в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов. Мутации в гене MBL вызывают низкую концентрацию маннозосвязывающего лектина в сыворотке, тем самым повышают риск инфицирования с развитием тяжелых поражений легких. Фактор некроза опухолей — иммуномодулятор и провоспалительный цитокин. 
Наиболее тяжелое поражение легких описано у больных МВ, имеющих аллель (-308А), ассоци­ированный с высокой экспрессией TNF-α. Оксид азота играет важную роль в уничтожении патогенов и релаксации гладкой мускулатуры. Снижение его образования, обусловленное аллелями с большим числом повторов в гене NOS1, делает больных МВ более чувствительными к колонизации дыхательных путей синегнойной и аспергиллезной инфекцией. Высокий риск бактериальной колонизации описан у больных МВ с мутациями в 1-м и 2-м генах сурфактантных белков. Фактор риска развития тяжелого поражения — мутация в 10-м кодоне гена трансформирующего фактора роста β1.
Патогенез 
Мутации в гене МВ ведут к дисфункции хлорного канала. Ионы хлора накапливаются внутри клеток, изменяют электрический потенциал в просвете выводных протоков, что содействует повышенному уходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, которые выполняют роль своеобразного насоса; начинается усиленное «всасывание» перицеллюлярного водного компонента. Итог — сгущение и затруднение эвакуации секретов экзокринных желез, функциональная недостаточность, фиброз пораженных органов. 
Важную роль в патогенезе МВ играет воспаление — прямое следствие первичного генетического дефекта; проявления можно обнаружить независимо от микробной контаминации. Вследствие такого асептического воспаления происходит закупорка протоков поджелудочной железы, желчных ходов печени и семенных канатиков. Очевидно, что на развитие воспаления оказывает влияние инфицирование дыхательных путей.
Респираторная система. Вязкий бронхиальный секрет — предпосылка застоя мокроты, ее инфицирования. 
Дефектный белок, кодируемый геном МВ, изменяет состав гликоконъюгатов на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что благоприятствует адгезии ряда микробов. Присоединению микроорганизмов и в последующем колонизации ими также способствует изменение осмолярности среды в про­свете бронхов. Из-за последнего обсто­ятельства, специфического для МВ, существенно снижается активность ряда антимикробных гуморальных факторов (β-дефензины, лактоферрин, лизоцим), хотя их продукция секреторными клетками эпителия не изменена. Нарушение осмолярности приводит к уменьшению активности нейтрофильных бактерицидных систем, в т. ч. выработки активных форм кислорода. 
Среди особенностей инфекционного процесса в легких при МВ — эндобронхиальное распространение и характерная бактериальная флора. Чаще встречаются при МВ синегнойная палочка (Ps. аeruginosa), золотистый стафилококк (St. аureus). В последнее время возросла роль В. серасiа комплекса, нетуберкулезных микобактерий, аспергилл (А. fumigatus). Более типичные респираторные патогены — такие как гемофильная палочка (Н. influenzae), пневмококк (S. pneumoniae) — встречаются реже. 
Синегнойная инфекция без адекватной терапии достаточно быстро приобретает хронический характер и становится ведущим фактором, определяющим прогрессирование болезни. Эта инфекция стала эндемичной для пациентов с МВ во всех странах мира. Колонизация/инфекция Ps. аeruginosa может начинаться уже на 1-м году жизни. В США колонизации или инфекции Ps. aeruginosa выявляют у 97% пациентов в возрасте до 3 лет. По нашим данным, Ps. aeruginosa колонизированы/инфицированы 45% детей с МВ 2–17 лет.
Бактериальное инфицирование стимулирует образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ТНФ-α, ИЛ-8). Причиной высоких концентраций ИЛ-8 в дыхательных путях может быть и первичный дефект белка МВТР. Избыточное образование ИЛ-6, ТНФ-α способствует развитию гипертермии, кахексии, полиорганной недостаточности. ТНФ-α, ИЛ-8 стимулируют хемотаксис нейтрофилов в просвет бронхов, увеличивается количество гнойной мокроты. При гибели нейтрофилов и микробов высвобождается ДНК, из-за чего увеличивается вязкость мокроты. Наряду с этим активированные нейтрофилы высвобождают свободные радикалы и ряд протеаз, которые могут повреждать окружающие ткани. 
Среди протеолитических ферментов ведущую роль в патогенезе заболевания играет эластаза. Она снижает частоту биения ресничек, усугубляя нарушение мукоцилиарного клиренса. Кроме того, нейтрофильная эластаза ингибирует действие антипротеаз, разрушает эпителий, структурные элементы каркаса бронхов, эластин легочной ткани — формируются бронхоэктазии и эмфизема. Эти изменения, предрасполагая к дальнейшему развитию инфекций, замыкают «порочный круг». 
Измененная структура респираторного эпителия, повышенная вязкость бронхиального секрета, нарушенная осмолярность в про­свете бронхов, сниженный местный иммунитет приводят к тому, что, впервые проявившись, инфекционный процесс приобретает затяжной, рецидивирующий и в конечном итоге хронический характер. 
Прогрессирование легочного процесса обусловливает развитие таких осложнений, как ретенционные кисты, субплевральные буллы, пневмоторакс, хроническое легочное сердце с легочной гипертензией. Следует отметить, что слизистые железы носоглотки также выделяют вязкий секрет — развиваются хронические синуситы, формируются полипы.
Поджелудочная железа. Сгущение ее секрета приводит к обструкции внутридольковых и междольковых протоков, ацинусов. Панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, накапливаются с формированием кист, вызывают аутолиз ткани железы и не достигают двенадцатиперстной кишки. Нарушается полостное пищеварение, прежде всего жиров и белков. Ацинарная паренхима подвергается атрофии и постепенно замещается соеди­нительной тканью. При МВ изменяется и выработка бикарбонатов, что нарушает ощелачивание среды в двена­дцатиперстной кишке (необходимо для оптимальной активности панкреатических и кишечных ферментов). Некоторые мутации гена МВ связаны с медленным развитием описанного выше патологического процесса и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. В старшем возрасте у части пациентов развивается сахарный диабет.
Тонкая кишка. Дегидратация интестинального секрета вследствие нарушения транспорта хлора, натрия и воды, высокая концентрация белка в кишечном содержимом примерно у 20% новорожденных с МВ приводят к мекониальному илеусу. В старшем возрасте густое кишечное содержимое может быть причиной острой, подострой или хронической обструкции дистальных отделов тонкой или проксимальных отделов толстой кишок (эквиваленты мекониального илеуса либо синдром дистальной интестинальной обструкции). Интестинальная обструкция у пациентов этой категории может быть обусловлена инвагинацией тонкой кишки. Еще одно вероятное клиническое проявление МВ — выпадение прямой кишки.
Печень. В связи с недостаточностью хлорного канала желчь становится вязкой, развиваются гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз. Это приводит к задержке гепатотоксичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов, свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран. Выделение желчи в кишечник уменьшается, нарушается пищеварение. 
При МВ разлажена нейроэндокринная регуляция ЖКТ. Изменения в структуре гастроинтестинальных полипептидов влияют на выделение компонентов желчи, внутрипеченочную циркуляцию желчных кислот, увеличение проницаемости стенки тонкой кишки. Тяжесть поражения печени зависит не столько от типа мутации в гене МВ, сколько от действия генов-модификаторов, факторов окружающей среды, включая ятрогенные. Стеатоз не является прямым следствием мутации в гене МВ. Благодаря ранней диагностике, адекватной терапии ферментами поджелудочной железы и диетической коррекции стеатоз встречается значительно реже.
Репродуктивная система. Почти у всех мужчин с МВ отмечается обструкция выводящих протоков плотным секретом. Имеет место атрофия, фиброз или врожденное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. В этой связи большинство мужчин страдают азоо­спермией и не могут иметь детей. 
У женщин МВ сопровождается снижением фертильности, однако многие сохраняют детородную функцию. 
Кожные покровы. В секрете потовых желез у пациентов с МВ концентрация натрия и хлора превышает норму в 2–5 раз. В условиях жаркого климата или лихорадки чрезмерная потеря соли при потении приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу.
Клиническая картина 
Муковисцидоз характеризуется широким спектром клинических проявлений. Обусловленные заболеванием нарушения в пораженных органах разнообразны как по степени тяжести, так и по скорости прогрессирования. Болезнь обнаруживается при рождении, чаще на 1-м году жизни, иногда в зрелом возрасте. 
В неонатальном периоде МВ проявляется признаками мекониального илеуса и в ряде случаев перитонитом, связанным с перфорацией стенки кишки. На рентгенограмме определяется вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, а контрастная клизма выявляет микроколон. Причиной интестинальной обструкции могут быть разные заболевания, но в 80% случаев это МВ.
В грудном возрасте отмечаются респираторные, и/или симптомы со стороны пищеварительной системы, и/или задержка физического развития.
Покашливание, постепенно усиливающееся до частого, малопродуктивного, принимающего коклюшеподобный характер кашля, одышки, бронхореи, иногда есть с рождения. Могут быть рецидивирующими или постоянными. Бронхолегочная патология протекает в виде затяжных обструктивных бронхитов, бронхиолитов, реже — пневмоний. Последние, как правило, двусторонние, с бронхообструктивным синдромом, способны осложняться деструкцией. Заболевания ре­фрактерны к терапии, рецидивируют, у части детей — с высевом синегнойной палочки. 
Основные симптомы кишечного синдрома: частый, неоформленный, замазкообразный, обильный, жирный, зловонный стул и метеоризм. Каловые массы с трудом смываются с пеленок и горшка. Симп­томы появляются нередко при переходе с грудного на смешанное или искусственное вскармливание и обусловлены панкреатической недостаточностью и дисфункцией желез тонкого кишечника. Ректальный пролапс фиксируют приблизительно у 15% пациентов. Предрас­полагающий фактор выпадения прямой кишки — кашель у детей с запорами, гипотрофией, ослабленным мышечным тонусом.
Рецидивирующие респираторные нарушения и расстройство пищеварения закономерно приводят к гипотрофии. Отмечается истончение подкожной жировой клетчатки, задержка в росте при нормальном или даже повышенном аппетите у большинства пациентов.
Как правило, у детей с МВ нарушения стула и отставание в физическом развитии сочетаются с респираторными симптомами. При этом один из них может выступать в качестве ведущего.
МВ способен проявляться гипохлоремическим алкалозом — при отсутствии рвоты (синдром потери соли); гипопротеинемическими отеками; повышенной кровоточивостью, связанной с дефицитом витамина К.
В дошкольном, школьном или зрелом возрасте признаки болезни становятся особенно выраженными. В легких формируются вторичный хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмосклероз, буллы. Постепенно нарастают симптомы гипоксии (одышка в покое, цианоз) и легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. 
Появляются деформации пальцев («барабанные палочки»), ногтей («часовые стекла»). Хронические синуситы развиваются практически у всех пациентов. У детей часто формируются полипы в носу, рецидивирующие после оперативного лечения. В печени прогрессирует фиброз (у части больных — цирроз, портальная гипертензия и гиперспленизм). МВ может сигналить стеатореей нейтральным жиром, хронической интестинальной обструкцией, инвагинацией, тепловым ударом с гипонатриемией, нарушением толерантности к глюкозе, холелитиазом, азооспермией. Пациенты отстают в физическом развитии. Следствием агрессивной антибактериальной терапии может быть инфицирование A. fumigatus. 
В ряде случаев в дошкольном, школьном или зрелом возрасте клинические проявления МВ развиваются впервые, что может быть связано с «мягкими» мутациями в гене и относительной сохранностью функций органов. 
При атипичном МВ имеется как минимум одно характерное клиническое проявление, пограничный или отрицательный результат потового теста, но при этом обнаруживаются 2 клинически значимые мутации в гене МВ или есть доказательства нарушений функции хлорного канала (разность назальных потенциалов или измерение электрического тока в кишечнике). 
Атипичные клинические проявления МВ
В антенатальном периоде:
В грудном возрасте:
В дошкольном и младшем школьном возрасте:
В старшем школьном возрасте:
В подростковом и зрелом возрасте:
При МВ иногда регистрируют обызвествление бронхиальной слизи, поджелудочной железы, перикардит, артропатию, кровоизлияния в мозг и гемиплегию, связанные с гиповитаминозом К, паротит, амилоидоз, эктопию яичек, их перекрут, гинекомастию, массивный стеатоз печени, выпадение шейки матки, пневматоз кишечника.
Под МВТР-связанными нарушениями принято понимать такие клинические состояния, ассоциированные с нарушением функции гена МВ, которые при этом не соответствуют диагностическим критериям заболевания. 
Наиболее характерные: 
Обязательным условием является наличие хотя бы 1 идентифицированной мутации МВ. Несмотря на моносимптоматику и легкое течение, пациенты должны находиться под наблюдением в центре муковисцидоза, поскольку с возрастом клинические проявления могут меняться (например, у мужчины с двусторонней обструктивной азооспермией разовьется бронхолегочный процесс — заболевание будет трактоваться как МВ).
Диагностика
В Беларуси обнаружение муковисцидоза (МВ) более чем в 6 раз ниже расчетного показателя. Между тем диагностический аспект имеет первостепенное значение, т. к. своевременное распознание МВ является фундаментальным для улучшения состояния больных на длительный срок. Из числа наблюдаемых в стране пациентов диагноз «МВ» установлен к трехмесячному возрасту в 69,1% случаев. В странах, где хорошая диагностическая база для скрининга новорожденных, диагноз «МВ» последним ставят в 90% случаев. 
Существуют веские доказательства того, что скрининг новорожденных на МВ нужен.
Для постановки диагноза «МВ» используют следующие критерии: наличие характерных клинических проявлений (патология органов дыхания и придаточных пазух носа, желудочно-кишечные и нарушения питания, синдром потери солей, обструктивная азоо­спермия) или неонатальная гипертрипсиногенемия и свидетельство нарушения функции хлорного канала (положительная потовая проба и/или 2 мутации гена муковисцидоза). 
При непосредственном определении концентрации хлорид-ионов (по Гибсону — Куку) к положительным для МВ относятся показатели >59 ммоль/л. Результаты >150 ммоль/л не физиологичны и не должны приниматься во внимание; <30 ммоль/л относятся к отрицательным. Пограничный результат — 30–59 ммоль/л.
Потовый анализатор Nanoduct измеряет проводимость всех ионов (калий, натрий, хлор, бикарбонат, аммоний и др.), присутствующих в поте. Полученный результат превышает истинную концентрацию хлоридов примерно на 15–20 ммоль/л. В этой связи позитивными для МВ считаются данные >80 ммоль/л; пограничными — 50–80 ммоль/л; норма — <50 ммоль/л. Показатель >170 ммоль/л должен быть подвергнут сомнению. 
Продолжительность потовой пробы на анализаторе Nanoduct составляет около 10 минут, требуется всего 3 мкл пота — можно обследовать пациентов любого возраста, включая новорожденных.
Пограничные показатели электролитов в поте (ложноположительный тест) встречают при тяжелых расстройствах питания, адреногенитальном синдроме, несахарном диабете, псевдогипоальдостеронизме, синдроме Клайнфельтера, нефрозе, синдроме Мориака, гипотиреозе, мукополисахаридозе, эктодермальной дисплазии, семейном холестазе, фукозидозе, целиакии, гипогаммаглобулинемии, гипопаратирео­идизме, ВИЧ-инфекции. Эти заболевания имеют характерную клинику и редко встречаются. 
При получении пограничных результатов потовый тест необходимо повторить, а также искать другие клинические признаки МВ. Дополнительные тесты — исследование разности назальных потенциалов, измерение электрического тока в биоптате кишечника (в Беларуси не доступны). 
Ложноотрицательные результаты — следствие технических ошибок; также наблюдаются у новорожденных, пациентов с гипонатриемией, безбелковыми отеками, гипопротеинемией; при приеме некоторых лекарственных препаратов (например, кло­ксациллина).
ДНК-анализ проводится:
1) если диагностирован МВ по анализу пота (облегчает скрининг остальных членов семьи и позволяет выполнить пренатальную диагностику во время будущих беременностей);
2) родным братьям и сестрам пациента с МВ;
3) когда получены сомнительные результаты потового теста.
Неонатальный скрининг способствует ранним диагностике и назначению стандартной терапии, что улучшает выживаемость, физическое развитие, ко­гнитивные, легочные функции пациентов, а также избавляет от ненужных обследований. Кроме того, он инициирует проведение раннего медико-генетического консультирования. Это может повлиять на репродуктивное поведение супругов и их родственников с сохранными детородными функциями.
В Европе насчитывается почти 30 вариантов программ скрининга на МВ. В основе большинства схем лежит определение уровня иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в крови новорожденных. Наиболее частые варианты: ИРТ/ИРТ/потовый тест, ИРТ/ДНК/ИРТ, ИРТ/ДНК/потовый тест. И если в настоящее время нет споров по поводу того, нужен ли скрининг на МВ, то вопрос, как его проводить, по-прежнему актуален. 
В России на 4–5-й день жизни у доношенного ребенка (на 7–8-й — у недоношенного) определяют содержание ИРТ в высушенной капле крови (1-й этап). При положительном ответе (>65 нг/мл) осуществляется повторный тест на 21–28-е сутки (2-й этап). Если результат вновь положительный (>40 нг/мл), проводят потовую пробу (3-й этап). Когда показатель >60 ммоль/л по Гибсону — Куку или >80 ммоль/л при определении проводимости пота на аппарате Nanoduct, диагноз «МВ» считается подтвержденным. 
Младенцам, у которых 2 положительных анализа крови на ИРТ и пограничный результат потовой пробы, показана ДНК-диагностика (4-й этап). Обнаружена хотя бы 1 мутация гена МВ — ставят соответствующий диагноз. Если потовая проба отрицательна, но обнаружена 1 мутация гена, то ребенок является носителем мутации гена и при появлении клинических признаков заболевания следует направить его в центр МВ.
Порядок оказания медицинской помощи детям с муковисцидозом в Беларуси
Пациентов из группы риска по МВ выявляют врачи амбулаторно-поликлинической или стационарной организации здравоохранения, в которой ребенку оказывают медпомощь или дис­пансерно наблюдают его. 
Группы риска по МВ (основания для направления на потовый тест):
1) бронхолегочные поражения: 
  • рецидивирующие и хронические бронхиты, острые и хронические бронхиолиты, особенно с высевом синегнойной палочки;
  • повторные пневмонии с затяжным течением;
  • абсцедирующие пневмонии, особенно у грудных детей;
  • бронхоэктазы (в первую очередь двусторонние);
  • бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии;
2) изменения пищеварительной системы:
  • желтуха обструктивного типа с затяжным течением у новорожденных;
  • мекониальный илеус и его эквиваленты;
  • синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза, стеаторея (жирный стул);
  • выпадение прямой кишки;
  • холелитиаз;
  • цирроз печени;
  • рецидивирующий панкреатит;
  • сахарный диабет;
  • гастроэзофагеальный ре­флюкс;
3) изменения других органов и систем:
  • хронический синусит;
  • отставание в физическом развитии;
  • полипы носа;
  • гиповитаминоз жирорастворимых витаминов (А, Е, D, К) в сочетании с синдромом мальабсорбции;
  • гипопротеинемия и отек;
  • синдром потери соли натрия хлорида (острая солевая потеря с коллапсом, хроническим метаболическим алкалозом);
  • задержка полового развития, врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков;
4) сибсы из семей, в которых есть пациенты, страдающие МВ.
Ребенка из группы риска по МВ направляют на потовый тест в областной (городской) детский пульмонологический кабинет для оказания консультативной помощи детям с неспецифическими болезнями легких. Если результат положительный — в государственные областные организации здравоохранения, имеющие в составе медико-генетические центры (консультации, отделения) и в РНПЦ «Мать и дитя» (по территориальному принципу). Новорожденным с мекониальным илеусом проводят тест на иммунореактивный трипсин в высушенной капле крови (на 4–5-й день жизни доношенного ребенка, на 7–8-й — недоношенного) в медико-генетических центрах (консультациях, отделениях) или в вышеназванном РНПЦ. При положительном результате (>650 нг/мл) проводят повторный тест на 21–28-е сутки. Показатель >40 нг/мл — требуется потовый тест. Специалисты медико-генетических центров (консультаций, отделений) выдают законным представителям ребенка заключение, в котором указаны: фамилия, имя, отчество пациента, дата рождения, адрес, дата и результаты потового и молекулярного (ДНК-анализ) тестов. 
О вновь выявленном случае МВ главные внештатные детские пульмонологи УЗО (ГУЗО) облисполкомов (комитета по здравоохранению Мингорисполкома) информируют главного вне­штатного детского пульмонолога Минздрава и согласовывают дату госпитализации пациента в Республиканский центр детской пульмонологии и муковисцидоза (или консультации там).
Детей с впервые установленным диагнозом «МВ» направляют в этот центр независимо от их возраста для уточнения диагноза, подбора базисной терапии, а также обучения пациентов и их родителей в школе МВ.
Наблюдение детей с МВ на районном, областном, респуб­ликанском уровнях оказания медпомощи осуществляется согласно клиническим протоколам диагностики, лечения и реабилитации больных МВ, утвержденным Минздравом. Специалисты, которые наблюдают и лечат пациентов с МВ, при недостаточной эффективности лечебных мероприятий, для коррекции и разработки новых схем лечения обязаны:
  • направить больного на областной или республиканский уровень;
  • консультироваться со специалистами Республиканского центра детской пульмонологии и муковисцидоза.
Амбулаторный прием детей с МВ на областном уровне (и в Минске) ведется в консультативных пульмонологических кабинетах, в Республиканском центре детской пульмонологии и муковисцидоза. 
Госпитализируют при развитии острого или обострении хронического бронхолегочного процесса: на специализированные койки в пульмонологические отделения для детей в областные (столичные) организации здравоохранения; в педиатрические отделения центральных районных (городских) больниц (поликлиник); в Республиканский центр детской пульмонологии и муковисцидоза.
Рекомендации, данные специалистами последнего из названных учреждений, обязательны для исполнения на всех уровнях оказания медпомощи.
Классификация 
В МКБ-10 кистозный фиброз (КФ) отнесен к классу IV — «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» и включает подрубрики: Е84.0 — КФ с легочными проявлениями, Е84.1 — с кишечными проявлениями, Е84.8 — с другими проявлениями, Е84.9 — неуточненный. 
Рабочая группа, организованная ВОЗ, Международной ассоциацией кистофиброза, Европейской тематической сетью по проблемам кистофиброза, представила проект новой классификации КФ в МКБ-11:
  • классический МВ с панкреатической недостаточностью (PI);
  • классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы (PS);
  • атипичный МВ;
  • изолированная обструктивная азооспермия;
  • хронический панкреатит*;
  • аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА)*;
  • диссеминированные бронхоэктазы*;
  • диффузный панбронхиолит*;
  • склерозирующий холангит;
  • неонатальная гипертрипсиногенемия.
В настоящее время в клинической классификации выделяют: 
А. Формы заболевания:
1) смешанная с поражением ЖКТ и бронхолегочной системы (75–80%);
2) преимущественно легочная (15–20%);
3) преимущественно кишечная (5%);
4) печеночная с явлениями цирроза, портальной гипертензией и асцитом;
5) изолированная электролитная (псевдосиндром Бартера);
6) мекониевая непроходимость (5–10%);
7) неонатальная гипертрипсиногенемия;
8) атипичные и стертые.
Б. Состояние (по шкале Швахмана — Брасфильда):
1) хорошее (71–100 баллов);
2) удовлетворительное (56–70 баллов);
3) среднее (41–55 баллов);
4) тяжелое (менее 40 баллов).
В. Генетический диагноз (тип мутации).
Г. Клинические проявления.
 
Д. Осложнения: 
  • со стороны легких (абсцессы, ателектазы, пневмотораксы, пио­пневмотораксы, кровохарканье, кровотечение, легочная недостаточность);
  • со стороны сердечно-сосудистой системы (легочное сердце, легочная гипертензия, сердечная недостаточность);
  • со стороны ЖКТ (поражение слюнных желез, нарушения моторики (гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром дистальной интестинальной обструкции, хронические запоры), поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, аппендицит, мекониевый илеус, инвагинация, инфекционные энтероколиты (Giardia lamblia, Clostridium difficile), кровотечение, выпадение прямой кишки, фиброзирующая колонопатия, онкозаболевания);
  • со стороны печени (внепеченочная обструкция желчного протока, холелитиаз, желтуха, цирроз, гепатоспленомегалия, портальная гипертензия, гиперспленизм, варикозное расширение вен пищевода, асцит, печеночная недостаточность, энцефалопатия); 
  • со стороны поджелудочной железы (панкреатит, сахарный диабет);
  • задержка физического развития.
Пример формулировки диагноза: МВ, смешанная форма, тяжелой степени тяжести (F508del/F508del). 
Вторичный хронический бронхит, обострение. Множественные бронхоэктазы (мешотчатые в S1–S6 справа, цилиндрические в S4–S8 слева). Хроническая синегнойная инфекция. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. 
Осложнения: хроническое легочное сердце, легочная гипертензия 1-й степени, легочно-сердечная недостаточность 2-й степени, выпадение прямой кишки.
Лечение 
Осуществляется согласно Клиническому протоколу диагностики, лечения и реабилитации больных кистозным фиброзом (муковисцидозом) (приказ Минздрава от 27.12.2012 № 1536).
Требуется комплекс мер, направленных на поддержание хорошего нутритивного статуса, уменьшение обструкции и контроль инфекции дыхательных путей, лечение осложнений.
Рекомендуется высококалорийная диета с повышенным содержанием жиров (35–45% всей энергетической потребности) и углеводов (45–50%). Калорий больным МВ надо на 20–50% больше, чем здоровым детям того же возраста. В повседневной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1–2 года — +200 ккал/сут; 3–5 лет — +400 ккал/сут; 6–11 лет — +600 ккал/сут; старше 12 лет — +800 ккал/сутки. Калорийность должна рассчитываться не на фактический, а на долженствующий вес. Диета подбирается индивидуально, исходя из потребностей ребенка. 
Для детей первого года жизни идеальным является грудное молоко. Если не могут самостоятельно высасывать необходимый объем, должны получать сцеженное непастеризованное молоко из рожка или через назогастральный зонд. Грудное нативное (непастеризованное) молоко способно полностью обеспечить потребности ребенка до 4–6 месяцев жизни. При недостаточной прибавке в весе молоко разрешено обогащать: на каждые 100 мл — 5 г сухой смеси на основе гидролизата белка, содержащей среднецепочечные триглицериды. 
При смешанном/искусственном вскармливании у детей с удовлетворительными темпами физического развития можно использовать обычные адаптированные молочные смеси (но не с низким (1,1–1,3 г/100 мл) содержанием белка). Предпочтительны высококалорийные смеси, имеющие в качестве жирового компонента среднецепочечные триглицериды и растительные жиры в эмульгированной форме, что позволяет улучшить утилизацию жира и снизить дозу панкреатина. Этим требованиям отвечает продукция для недоношенных и маловесных детей. При гипотрофии 2–3-й степени назначают смеси на основе гидролизата белка с включением среднецепочечных триглицеридов не менее 50% жирового компонента.
Прикорм вводят в соответствии с общими нормами — в 4–6 месяцев, при низкой прибавке в массе — раньше. Первые блюда — каши на сцеженном молоке или молочной смеси со сливочным маслом, детский творог 4,5–5% жирности. Далее — овощное, мясное пюре с растительным маслом, желток. Следует давать высококалорийные детские молочные каши промышленного производства с добавлением сливочного масла, овощные пюре с растительным маслом, мясом. В качестве первого прикорма детям на естественном вскармливании можно готовить мясное пюре — источник железа и цинка. Пищу подсаливать. Козье и коровье молоко допустимо использовать для приготовления блюд с 8–9 месяцев, однако предпочтительны специализированные смеси. В эти же сроки можно вводить кисломолочные продукты (кефир, натуральный йогурт), обогащенные живыми бифидо- и лактобактериями. 
Диета детей старшего возраста предусматривает употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме. Кормить надо 6 раз в сутки: 3 основных при­ема пищи (завтрак, обед, ужин) и 
3 перекуса (2-й завтрак, пол­дник, на ночь). Каждый раз давать блюда, содержащие животные белки, цинк (мясо, субпродукты, рыба, яйца или молочное — сыр, творог); жиры (растительное и сливочное масло, сметана, сливки); углеводы: в большей степени — сложные (крупы, хлеб, овощи), в меньшей — простые (фрукты, сладости, варенье, мед).
Дополнительные приемы пищи — кисломолочные продукты, творог, фрукты, сдоба, сладости.
При любом снижении нормальных прибавок массы тела/роста, фактическом весе ниже 25 перцентили или бронхолегочных обострениях для перекусов желательно использовать специализированные высокоэнергетические коктейли, смеси для энтерального питания.
Детям с МВ не следует давать продукты промышленного производства, содержащие множество стабилизаторов, консервантов, искусственных красителей. Не рекомендуются постоянно и в больших количествах жареное, копчености, колбасные изделия, мясные деликатесы, кулинарный жир, маргарин, сало, крепкие бульоны, острые, кислые блюда и пряности: они осложняют работу печени и желчевыводящих путей. 
Пациентам, испытывающим диспепсические явления, употреблять меньше продуктов, усиливающих газообразование: цельнозерновой и отрубной хлеб, свежую и кислую бело-, краснокочанную капусту, бобовые, свеклу, кожицу и семечки от фруктов, орехи, грибы. Отдельно от других приемов пищи и в значительном количестве не есть простые рафинированные углеводы (сахар, конфеты, сладкие напитки, фруктовые соки). 
Пищу необходимо подсаливать и обогащать полиненасыщенными жирными кислотами (нерафинированное растительное масло без термической обработки, жирная морская рыба).
Если на фоне дополнительного энтерального питания отсутствует прибавка в весе, или он снижается в течение 6 месяцев, или фактическая масса тела ниже 3 перцентили (либо менее 15% от долженствующей), показано зондовое питание через назогастральный зонд либо гастростому. Только в случае тяжелого общего состояния приходится прибегать к парентеральному питанию.
В базисную терапию детей с МВ должны быть включены жирорастворимые витамины. Рекомендуется проводить ежегодный мониторинг их уровня в сыворотке крови. Назначается токоферол 25–400 МЕ/сут (5 МЕ/кг/сут); пациентам с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы — ретинол 5 000–10 000 МЕ/сут, эргокальциферол 400–800 МЕ/сут; при холестазе, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, после резекции подвздошной кишки, длительной антибиотикотерапии — витамин К от 1 мг/сут до 10 мг/нед; пациентам после резекции подвздошной кишки (тест Шиллинга <45%) — витамин В12 100 мкг в месяц в/м. 
Жирорастворимые витамины необходимо принимать одновременно с пищей, требующей приема панкреатических ферментов. Витамин Е обязательно должны получать все больные МВ. Витамин В12 назначают 1 раз в месяц пациентам, которым произведена резекция участка кишки. Водорастворимые витамины нужны в обычных профилактических дозировках (как и здоровым такого же возраста). Пациентам с МВ рекомендуется дополнительное введение кальция: 400–800 мг детям; 800–1 200 мг подросткам.
При наличии признаков экзокринной недостаточности поджелудочной железы требуется заместительная терапия панкреатическими ферментами. Для энзимотерапии следует использовать современные лексредства в форме минимикросфер, микро­сфер или микротаблеток размером 0,4–2,0 мм, покрытых рН-чувствительной оболочкой. Они равномерно перемешиваются с пищей и синхронно с ней проходят в двенадцатиперстную кишку, где растворяются. Благодаря этому удается контролировать стеаторею, сохраняя необходимое количество жира в рационе.
Доза мультиэнзимов подбирается индивидуально при каждом визите к врачу и корректируется в зависимости от количества потребляемых жиров. Младенцам мультиэнзимы назначают из расчета 2 500–3 300 ЕД на 120 мл молока (молочной смеси), что примерно равно 400–800 ЕД липазы на 1 г жира в питании. Детям старше 1 года необходимо 2 000–6 000 ЕД/кг/сут, что равноценно 500–4 000 ЕД липазы на 1 г жира. Дозы выше 3 000 ЕД/кг с каждым основным приемом пищи, или 10 000 ЕД/кг/сут, говорят о необходимости дополнительного обследования пищеварительной системы ребенка с МВ. Дозы более 6 000 ЕД/кг за 1 прием или 18 000–20 000 ЕД/кг/сут, угрожают крайне редким опасным осложнением — стриктурой толстого кишечника.
Дозы панкреатических ферментов следует повышать постепенно до установления контроля над симптомами. 
Об оптимальности судят по нормализации частоты стула, хорошей прибавке в весе и росте, отсутствию увеличения живота, исчезновению жира в кале. Важно помнить, что панкреатическая недостаточность никогда не поддается полной коррекции, потому стеаторея нейтральным жиром у этой категории пациентов, как правило, превышает нормативный показатель. Необходимо стремиться к тому, чтобы доза липазы была ниже 10 000 ЕД/кг/сут.
Ферменты принимают с каждым приемом пищи или при употреблении добавок, содержащих жиры. Капсулы необходимо проглатывать целиком. Детям раннего возраста минисферы извлекают из капсулы. Их нельзя крошить, жевать; рекомендуется смешать с небольшим количеством еды и давать ложкой в начале (половину дозы) и в середине кормления (вторую половину).
Если обычные дозы ферментов (3 000 ЕД/кг с каждым основным приемом пищи, или 10 000 ЕД/кг/сут) не помогают, важно исключить лактазную недостаточность, целиакию, холестаз, паразитарные заболевания, кишечные инфекции. Отсутствие эффекта может быть связано с повышенной кислотностью среды двенадцатиперстной кишки. Это диктует необходимость длительного применения (6–8 недель) ингибиторов секреции желудочного сока: антагонистов Н2-рецепторов (ранитидин, фамотидин) или ингибиторов протонной помпы (омепразол).
Продукты, к которым не требуется добавлять ферменты: фрукты (за исключением авокадо), овощи (кроме картошки, бобов и гороха), сахар, варенье, мед, сироп, фруктовый сок, газированные напитки, лимонад, щербет, фруктовые карамельки, некоторые калорийные добавки (например, порошки/напитки на полимере глюкозы).
Пациентам с МВ всех возрастов с признаками поражения гепатобилиарной системы в базисную (ежедневную) терапию включают препараты урсодез­оксихолевой кислоты. Она положительно влияет на активность ферментов печени, ее секреторную функцию, билиарный дренаж; уменьшает литогенность желчи; предотвращает бактериальную транслокацию и развитие эндотоксемии; задерживает прогрессирование цирротических изменений. Суточная доза урсодезоксихолевой кислоты (20–30 мг/кг) должна делиться как минимум на 2 приема.
Бронхиальную обструкцию снижают бронхолитики, муколитики, гидратанты в сочетании с кинезитерапией. Стандартные компоненты базисной терапии муковисцидоза (МВ) — β-агонисты короткого и пролонгированного действия, селективные холиноблокаторы короткого действия, комбинированные препараты. Выбор бронхолитика определяется по результатам исследования функции внешнего дыхания с бронходилатационной пробой. 
Муколитики — обязательная составляющая лечения МВ. Оправданно применение различных групп лексредств, разжижающих секрет дыхательных путей (в сочетании). Возможна комбинация способов введения (ингаляционный, внутривенный, пероральный). Из муколитиков рекомендуются дорназа альфа, N-ацетилцистеин, амброксол. Из гидратантов — изотонический и гипертонический растворы (3–7%) хлорида натрия. У некоторых детей, несмотря на применение с бронхолитиками, возникают побочные эффекты в виде сильного кашля, фарингита и бронхоспазма. Для уменьшения этих нежелательных явлений предложено добавлять к гипертоническому раствору хлорида натрия 0,1% раствор гиалуроновой кислоты. Она блокирует бронхоспазм, облегчает вентиляцию и газообмен, улучшает вкусовые характеристики раствора. Прием указанных лексредств надо контролировать, особенно у детей младшего возраста, со сниженным кашлевым рефлексом и нарушениями экспекторации другой природы, чтобы избежать «заболачивания» легких. Эффективность муколитической терапии во многом зависит от качества кинезитерапии. 
Кинезитерапия — комплекс мероприятий, направленных на эвакуацию мокроты из бронхиального дерева. Включает различные методы дыхательной гимнастики и дренажа, гигиену верхних ды­хательных путей, общую лечебную физкультуру, технику проведения ингаляций, физическую активность пациента и др. Кинезитерапию следует назначать всем пациентам с момента постановки диагноза «МВ». Комплекс упражнений проводят по индивидуальной программе ежедневно, в зависимости от возраста и психологического состояния ребенка, его навыков, особенностей течения бронхолегочного процесса и имеющихся осложнений.
Во время проведения кинезитерапии следует тщательно контро­лировать работу носа (очищать до начала тренировки, а при необходимости — применить интраназально сосудосуживающие лексредства). 
Самая частая ошибка — отсутствие правильного водного режима во время занятий. Страдающие МВ теряют много жидкости с мокротой, потом, калом и из-за усиленного испарения воды во время одышки и увеличения работы дыхания. При выполнении физических и дыхательных упражнений этот процесс интенсифицируется. Вязкая мокрота становится еще более тяжелой и липкой, что затрудняет ее эвакуацию. К тому же при форсированном дыхании слизистая верхних и нижних дыхательных путей быстро пересыхает, что также ухудшает движение мокроты, а иногда приводит к мелким травмам слизистой. Эти негативные явления устраняются при соблюдении правильного водного режима. В течение всего занятия необходимо дробно (по глотку) выпивать 100–200 мл жидкости — минеральной без газа или простой воды. Не рекомендуются соки, чай, кофе, молоко, которые могут вызвать нежелательные симптомы со стороны пищеварительной системы. 
Отдельно следует пояснить, как правильно проводить ингаляционную терапию, чтобы она была эффективной. 
Пациент должен сидеть с крепкой опорой спины. Вместо стула можно использовать большой гимнастический мяч — процедура становится неутомительной, что очень важно для ребенка, поскольку ингаляции необходимо повторять 2–3 раза в день.
Тело расслаблено, плечи опущены, спина прямая.
Детали одежды (тугие резинки, пояса, застежки и др.) не сдавливают живот.
Мундштук — глубоко во рту, крепко зажатый губами и зубами. Язык находится под мундштуком и не закрывает его отверстие.
Вдох медленный, спокойный, глубокий, через рот, на счет «один-два-три» (у детей младшего возраста — на «один-два»). Живот сильно выпячивается вперед.
На высоте вдоха задержать дыхание на счет «один-два-три-четыре».
Выдох через нос на счет «один-два-три-четыре-пять-шесть», ме­дленный, спокойный, очень глубокий. Живот максимально втягивается.
При проведении ингаляции необходимо сосредоточиться на про­цедуре, нельзя отвлекаться, например слушать музыку, смотреть телевизор, читать.
Очень важно рациональное соотношение количества лекарства, которое заливается в небулайзер, и времени ингаляции. Оптимальный объем раствора должен составлять не более 1–2 мл. В некоторых устройствах дозу лекарства возможно рассчитать с точностью до капли и распылять до сухого остатка. 
Ингаляцию выполнять 3–5 минут.
Повышают эффективность процедуры элементы РЕР-терапии (Positive Expiratory Pressure — положительное давление на выдохе). Используются специальная респираторная техника и приборы (PARI-PEP-система, флаттер).
Антибиотикотерапия способна замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. Она требует активного и систематического подхода. 
Антибактериальное лечение регламентировано клиническими протоколами, утвержденными Минздравом. Выбор антибиотика, путь его введения, показания для комбинированной терапии, ее продолжительность определяются микробиологическим статусом пациента.
Профилактическая антибактериальная терапия при хронической синегнойной инфекции легких:
  • ингаляторное введение аминогликозидов — тобрамицина или гентамицина (детям до 5 лет — 40 мг 2 раза в день; 5–10 лет — 80 мг 2 раза в день; старше 10 лет — 160 мг 2 раза в день) 28 дней через каждые 28 дней; 
  • или ингаляторное введение колистиметата натрия (1–10 лет — по 1 млн ЕД 2 раза в день; старше 10 лет — 2 млн ЕД 2 раза в день) постоянно;
  • или фторхинолоны внутрь (ципрофлоксацин 25–30 мг/кг/сут, суточная доза — до 2 г; офлоксацин 20–30 мг/кг/сут, суточная доза — до 0,8 г; ломефлоксацин 10–20 мг/кг/сут, суточная доза — до 0,8 г) 3 недели каждые 3 месяца;
  • или курсы внутривенной антибиотикотерапии 2 антисинегнойными лексредствами 2–3 недели каждые 2–3 месяца в стационаре.
При колонизации легких синегнойной палочкой (инфекции легкой степени):
  • 1-й высев — ципрофлоксацин 25–30 мг/кг в сутки внутрь + ингаляции с колистиметатом натрия 1 млн ЕД или тобрамицином/гентамицином (детям до 5 лет — 40 мг 2 раза в день; 5–10 лет — 80 мг 2 раза в день; старше 10 лет — 160 мг 2 раза в день);
  • 2-й высев — курс внутривенной антибиотикотерапии 2 антисинегнойными лексредствами в стационаре;
  • 3-й высев за 6 месяцев — ципрофлоксацин 25–30 мг/кг в сутки внутрь + ингаляции с колистиметатом натрия 2 млн ЕД 3 раза в день.
Инфекции легких синегнойной палочкой средней и тяжелой степени: 
  • курс внутривенной антибиотикотерапии 2 антисинегнойными лексредствами в стационаре.
При высеве иной флоры в диа­гностическом титре назначают антибиотики (с учетом чувствительности): 
  • амоксициллин 90 мг/кг/сут внутрь 3 раза в день, суточная доза — до 3 г; 
  • амоксициллин/клавулановая кислота 90 мг/кг/сут (по амоксициллину) внутрь 3 раза в день, суточная доза — до 3 г; 
  • цефуроксим 30 мг/кг/сут внутрь, 100 мг/кг/сут 2 раза в день в/м, суточная доза — до 1,5 г; 
  • цефтриаксон 80–100 мг/кг/сут 2 раза в день в/м, суточная доза — до 4 г;
  • азитромицин 10 мг/кг/сут внутрь, суточная доза — до 0,5 г; 
  • кларитромицин 15 мг/кг/сут внутрь, суточная доза — до 1 г. 
При наличии симптомов респираторной инфекции, если нет данных бактериологического исследования, лечение начинают с антибиотиков, эффективных по отношению к микроорганизмам, наиболее часто выделяемым у этого пациента.
Все большее значение при­обретает противовоспалительная терапия, поскольку при МВ имеет место повышенная продукция провоспалительных цитокинов. В мировой практике (и в Беларуси в частности) чаще всего применяют макролидные антибиотики в субтерапевтических дозах (кларитромицин, азитромицин) при хронической синегнойной инфекции, ибупрофен, системные кортикостероиды. Альтернирующие курсы (через день) преднизолона в дозах 0,3–0,5 мг/кг/сут обладают антифибротическим действием, не вызывают побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов.
В работах последних лет доказывается противовоспалительное влияние дорназы альфа. 
В ряде исследований описан положительный эффект применения у пациентов с МВ антилейкотриеновых лексредств, например монтелукаста. Отмечены улучшение толерантности к физической нагрузке, ослабление кашля, свистящего дыхания, снижение уровней эозинофильного катионного белка, уровней IL-8 и миелопероксидазы в мокроте. 
Одно из важнейших условий стабилизации легочной функции, уменьшения числа обострений и увеличения выживаемости пациентов с МВ — профилактика перекрестного инфицирования. Сами больные, члены их семей, медработники обязаны знать, как этого избегать. Контакты между пациентами с МВ надо свести к минимуму, даже если результатов микробиологического обследования нет или они отрицательные. 
Факторы риска перекрестного инфицирования: проживание в одной комнате, пользование общими вещами, танцы, объятия, поцелуи, интимная близость, длительные автомобильные поездки, хождение в гимнастический зал, питье из общих кружек, рукопожатие, госпитализация в палате с другим больным МВ, оказание помощи студентами-медиками, общее дыхательное оборудование (небулайзеры, спирометры, мунд­штуки с фильтрами). В настоящее время в мире для страдающих МВ закрыты лагеря.
Медики должны соблюдать надлежащие меры предосторожности при обращении с такими пациентами: гигиена рук, а также использование перчаток, халатов, масок, защитных очков и лицевых щитков. Обязательно чистить и стерилизовать или дезинфицировать многоразовое дыхательное оборудование. Следует подвергать стерилизации или дезинфекции высокого уровня (или обрабатывать в соответствии с инструкцией изготовителя) портативные спирометры, многоразовые мундштуки, трубки и коннекторы между применением разными пациентами. Нужны одноразовые бактериальные фильтры, предпочтительнее одноразовые мунд­штуки. 
Соблюдение правил нахождения больного МВ в стационаре и в амбулаторных условиях позволяет избежать перекрестного инфицирования.
Очень обнадеживающие результаты показывает новое направление этиологической фармакотерапии: т. н. корректоры и потенциаторы. Корректоры — лексредства, позволяющие дефектному белку МВТР пойти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации 2-го класса): 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин. 
Потенциаторы — лекпрепараты, мишенью которых являются молекулы дефектного белка МВТР, располагающиеся на апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком гена МВ (мутации 3–4-го класса): генистин, Ivacaftor (VX-700). В 2012 году последний был одобрен FDA и уже рекомендован к применению у пациентов с определенными мутациями гена МВ 3–4-го класса, составляющих приблизительно 5–7% больных в мире. Многообещающими являются препараты, представляющие комбинацию потенциатора и корректора — белок МВТР перемещается к апикальной мембране клетки и затем активируется потенциатором.
Т. е. развиваются новые терапевтические стратегии, основанные на понимании функции белка МВТР как ионного канала. А пока более эффективно необходимо применять имеющиеся диа­гностические и терапевтические методы.
Важно соблюдать правильную последовательность подготовки к кинезитерапии и проведению занятия:
  • 1-­й этап — ингаляция бронхолитиком (сальбутамол или беродуал) за 3–5 минут до начала тренировки, чтобы снять бронхоспазм или в целях профилактики. Это позволит максимально увеличить про­свет бронхов и обеспечит адекватную вентиляцию легких и удаление мокроты из бронхов. При отсутствии бронхоспазма или гиперреактивности бронхов бронхолитики не применяются;
  • 2­-й этап — ингаляция муколитиком или гидратантом (можно сразу после ингаляции бронхолитиком) для разжижения мокроты 
  • и облегчения эвакуации ее во время занятия;
  • 3-­й этап — проведение комплекса дыхательных упражнений с максимальным удалением мокроты из дыхательных путей;
  • 4-­й этап — после эффективного откашливания мокроты — ингаляция раствором антибиотика через компрессионный ингалятор (по показаниям);
  • 5-­й этап — ингаляция глюкокортикостероидами через 30 минут (по показаниям).
Помогают поставить диагноз «муковисцидоз»
Потовый тест. 
Исследование ДНК. Важно для точной постановки диагноза (особенно в сомнительных случаях), возможной генной терапии, пренатальной диагностики.
КТ органов грудной клетки. Позволяет значительно эффективнее, чем рентгенография, контролировать структурные изменения легких: бронхоэктазию, воздушную ловушку, указывающую на поражение мелких дыхательных путей, мукоцеле, ателектазы. 
Рентгенография придаточных пазух носа в прямой проекции. Дает возможность оценить их состояние и после консультации у оториноларинголога определить тактику.
Анализ крови. Общий, био­химический с определением С­реактивного белка, протеинограммы, кальция, хлора, фосфора, мочевины, креатинина; печеночные функциональные тесты. 
По результатам врач судит о питании ребенка, воспалении, заболеваниях печени, почек, костей. 
Посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам. Прогноз при МВ во многом определяется включением в терапию современных антибиотиков. Их использование, построенное на учете высеваемой из мокроты флоры и ее чувствительности, периода и этапа формирования 
инфекционного процесса, позволяет в большинстве случаев купировать острые и стабилизировать хронические воспалительные процессы в легких, а значит, улучшить качество и прогноз жизни больных МВ.
Копрологическое исследование. При экзокринной недостаточности поджелудочной железы обнаруживают стеаторею нейтральным жиром, в более тяжелых случаях — сочетание стеатореи с креатореей. 
Определение эластазы­-1 в кале. Наиболее информативный метод, объективно отражающий степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы (эластаза­-1 — ее протеолитический фермент). В норме концентрация составляет 200–500 мкг/г стула. На уровень не оказывает влияния ферментотерапия. Различают легкую степень панкреатической недостаточности (100–200 мкг/г стула) и тяжелую (ниже 100 мкг/г стула). Результаты исследования считают достоверными после двухнедельного возраста пациента.
УЗИ органов брюшной полости. Это способ диагностики и мониторинга изменений со стороны поджелудочной железы и селезенки.
ЭхоКГ. Позволяет своевременно вы­явить легочное сердце и легочную гипертензию.
Случай из практики. Пациент А., 2 года 10 месяцев. Болен 2-й день: повышенная температура тела, слизисто-гнойное отделяемое из носа, кашель, частый (5 раз за сутки) стул. Госпитализирован.
Из анамнеза выяснилось, что неустойчивый зловонный жирный стул беспокоит с рождения. Респираторные проблемы впервые появились в 1 месяц, когда клинически и рентгенологически диагностирована стафилококковая пневмония, после которой сохраняется постоянный малопродуктивный кашель; 2–3 раза в год бронхиты, пневмонии. Во всех случаях заболевания имели затяжной характер, с бронхообструктивным синдромом, который плохо купировался 2-агонистами. До 8-месячного возраста 2 раза было выпадение прямой кишки. Отстает от сверстников в физическом развитии. 
Родители здоровы. Аллергоанамнез не отягощен. 
При клиническом обследовании выявлены признаки недостаточности питания. Масса-ростовой индекс — 85%.Состояние тяжелое, компенсированное. 
Температура тела 38,2°С. Кожа бледная, под глазами тени. Подкожный жировой слой отсутствует на животе, истончен на груди. Дыхание через нос затруднено. Ткани вокруг зева гиперемированы, по задней стенке глотки слизисто-гнойное отделяемое. Кашель частый, с трудноотделяемой мокротой. 
Грудная клетка бочко­образно деформирована. ЧД — 38 ударов в минуту. В легких единичные диффузные среднепузырчатые влажные хрипы с обеих сторон, выдох удлинен. При перкуссии — коробочный оттенок легочного тона. Сатурация О2 — 89%. ЧСС — 132 удара в минуту. Тоны сердца ритмичные, громкие. Границы сердца не расширены. Живот при пальпации безболезненный. Селезенка не увеличена. Стул замазкообразный, зловонный, жирный. 
Потовая проба: навеска 150 мг, хлор 80 ммоль/л. 
Исследование ДНК: выявлены мутации F508del/ N1303K.
КТ легких: есть признаки хронического деформирующего бронхита, цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы в правом (S2, S3, S5) и левом (S5) легком. Пневмосклероз в S2, S3, S5 обоих легких. Плевродиафрагмальные спайки справа.
Рентгенография придаточных пазух носа в прямой проекции: тотальное затемнение обеих верхнечелюстных пазух, обеих лобных пазух.
Общий анализ крови: гемоглобин — 133 г/л; эритроциты — 5,251012/л; гематокрит — 40%; тромбоциты — 480109/л; лейкоциты — 13,2109; эозинофилы — 1%; палочкоядерные — 6%; сегментоядерные нейтрофилы — 70%; лимфоциты — 20%; моноциты — 3%; СОЭ — 21 мм/ч.
Биохимический анализ крови: повышен уровень С-реактивного белка.
Анализ кала: яйца глистов не обнаружены.
Копрологическое исследование: нейтральный жир ++++.
Консультация у оториноларинголога: хронический полипозный полириносинусит, обострение. 
Микробиологическое исследование мокроты: выделена синегнойная палочка. Чувствительна к цефтазидиму, полимиксину, цефоперазону, амикацину. 
Устойчива к гентамицину, ципрофлоксацину.
ЭхоКГ: общеглобальная сократительная функция миокарда не нарушена. Патологических потоков в полостях не зарегистрировано, клапаны в норме. 
Легочное сердце. Легочная гипертензия 1-й степени. Аномально расположенная хорда ЛЖ. 
УЗИ органов брюшной полости: признаки диффузных изменений печени и реактивных изменений поджелудочной железы; формирующийся фиброз. 
Симптомов портальной гипертензии не выявлено. ВОЖП. Размеры поджелудочной железы ниже средневозрастных. 
Диагноз основной: «Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелой степени. Генотип F508del/ N1303K. Вторичный хронический бронхит, обострение тяжелой степени. Множественные (цилиндрические и мешотчатые) бронхоэктазы преимущественно в S2, S3, S5 справа и S5 слева. Пневмофиброз в S2, S3, S5 обоих легких. Синегнойная инфекция. Хронический полипозный полириносинусит, обострение. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Фиброз печени». 
Осложнения: хроническое легочное сердце, НК0; вторичная легочная гипертензия 1-й степени; хроническая дыхательная недостаточность 1-й степени; хроническая белково-энергетическая недостаточность 2-й степени.
Диагноз сопутствующий: «аномально расположенная хорда левого желудочка; врожденная особенность желчного пузыря».

Медицинский вестник, 20 декабря 2015



 

 Поделитесь