Главная Университет Университет в СМИ Диагностика и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей

Диагностика и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

>> Сергей Байко, доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ, кандидат мед. наук. 

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП). 

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания — диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) —  молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) — тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже — с Shigella dysenteriae I типа. 

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

 

 Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

 легкая степень — триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;

 

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления — 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года. 

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев — следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7. 

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор­битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС — Shigella dysenteriae, серотип I. 

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 — младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии. 

Заболеваемость ГУС в Беларуси — одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее — в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май — август). 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА 

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания — трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии. 

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям — у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа­лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС. 

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена — Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус. 

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение — за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется: 

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).
* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации — цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор­битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

 Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле. 

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях — для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются 

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа­гностика антигенов S.  pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот — изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот — метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

Дополнительные исследования:

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения. 

Лечение  


Не существует терапии тГУС с доказанной эффективностью. Во время острой фазы нужна исключительно поддерживающая. Комплекс лечебных мероприятий включает этиотропную, посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения. Оно симптоматическое, направлено на предотвращение осложнений со стороны ЖКТ (выраженный болевой синдром, колит), системы крови и гемостаза (анемия, тромбоцитопения, риск кровотечений), сосудистой системы (гиперволемия, артериальная гипертензия, повышение сосудистой проницаемости/отеки) и ренальной (нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного равновесия, интоксикация продуктами азотистого обмена). Должное внимание необходимо уделять и другим органам, а также питанию, психологической поддержке ребенка.
Дети с ГУС без снижения диуреза могут наблюдаться в нефрологическом или педиатрическом отделении. При падении скорости мочеотделения до олигоанурии — в отделении интенсивной терапии и реанимации.

Инфузионная терапия (преимущественно физиологический раствор) при подтвержденной STEC-инфекции в течение первых 4 дней от начала диареи снижает риск развития олигоанурии, но не самого ГУС. Инфузионная терапия  продолжается и в дальнейшем для поддержания состояния эуволемии. Водный баланс следует тщательно мониторировать: измерять вес 1–2 раза в день, контролировать поступление и выведение жидкости из организма каждые 6–12 часов, частоту сердечных сокращений и АД каждые 1–3 часа. Перегрузка жидкостью у критических пациентов — независимый фактор риска смерти.

Боль в животе часто сопровождает ГУС Д+, особенно если протекает с колитом. Желательно избегать назначения антиперистальтических и нестероидных противовоспалительных средств — ацетаминофена (парацетамола). Во всех случаях острого живота при ГУС необходимо исключать хирургическую патологию.

Показание к переливанию эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов — гемоглобин до 70 г/л или более, но с клиническими проявлениями анемии (тахикардии, ортостатической гипотензии, застойной сердечной недостаточности и др.) или при быстром снижении гематокрита. Тромбоцитарная масса вливается при продолжающемся кровотечении. Другие показания к переливанию тромбоконцентрата противоречивы. Большинство авторов избегают назначения таких трансфузий, предполагая, что они усиливают агрегацию и тромбообразование, тем самым ухудшая течение заболевания. Для профилактики кровотечений применяют инфузии тромбоцитов при снижении их уровня в крови менее 20109/л или перед хирургическим вмешательством. В настоящее время нет преимущества переливаний свежезамороженной плазмы в сравнении с поддерживающей терапией при STEC-ГУС, однако без нее не обойтись при позднем поступлении в стационар ребенка с развитием уремической коагулопатии или полиорганной недостаточности с ДВС-синдромом. 

Плазма взрослого человека противопоказана пациентам с ГУС, вызванным S. pneumoniae, поскольку плазма содержит антитела против антигена Томсена — Фриденрайха, способные утяжелить течение болезни.

По данным Кокрановского обзора, не выявлено преимуществ назначения при ГУС глюкокортикостероидов, гепарина, дофамина в почечных дозах — названные лексредства исключены из протоколов лечения ГУС.

Полного согласия по поводу того, надо ли применять антибиотики в борьбе с инфекцией, вызванной STEC, до сих пор нет. Wong и соавторы показали, что на стадии гастроинтестинальной инфекции STEC антибиотикотерапия повышает (приблизительно в 17 раз) риск развития ГУС. И сделали вывод: повреждение мембраны бактерий, индуцируемое антибиотиком, может способствовать острому выделению токсина в больших количествах. По данным международных протоколов лечения острых кишечных инфекций, показание к назначению антибактериальной терапии — инвазивные диареи (гемколит и др.). При развитии ГУС практически всем пациентам требуются антибиотики для лечения и профилактики осложнений. 

Большинство детей с ГУС имеет артериальную гипертензию различной степени тяжести — нужна коррекция.

Показания для начала заместительной почечной терапии у детей с ГУС такие же, как при других вариантах острой почечной недостаточности (ОПН). Абсолютные — анурия в течение 12–24 часов, олигурия более суток. 

У детей с ОПН и адекватным диурезом на первом плане следующие показания к ЗПТ:

1) развитие жизнеугрожающих состояний, не поддающихся консервативной терапии: 
гипергидратация с отеком легких, головного мозга и резистентная к введению фуросемида; 
гиперкалиемия (>6,0 ммоль/л с ЭКГ-признаками); 
уремическая энцефалопатия; 
злокачественная артериальная гипертензия;

2) метаболические расстройства, не устраняющиеся консервативной терапией: 
тяжелый метаболический ацидоз (рН<7,2; ВЕ<–10); 
гипо- и гипернатриемия (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л); 
уровень мочевины >40 ммоль/л (у новорожденных >30 ммоль/л);
повышение креатинина крови в 3 раза выше исходного уровня (верхней границы возрастной нормы) или более 353,6 мкмоль/л.

В прогнозе жизни и почечной выживаемости пациента главное — ранний диализ: существует прямая зависимость между сроком его начала и исходом. В большинстве центров наиболее частый метод ЗПТ у детей с ГУС — перитонеальный диализ.

Кратко о терапии ГУС — в таблице 4.


Случаи из практики

Пациент К., 2 года. Заболевание началось с диареи: первый день — до 10 раз, второй — до 20. Стул скудный, со слизью, сильные боли в животе. Однократная рвота, температура не повышалась. Мать давала ребенку стопдиар (нифуроксазид) по 1 ч. л. 4 раза в день. 

Госпитализирован в районную больницу.

Общий анализ крови: гемоглобин 100 г/л, лейкоциты 13,6109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 48109/л. Биохимический анализ крови: креатинин 144 мкмоль/л, мочевина 11,8 ммоль/л. Общий анализ мочи: белок 3,8 г/л, глюкозы нет, эритроциты 15–20/1. 

Провели инфузионную терапию, назначили этамзилат натрия, метоклопрамид, цефотаксим, энтерожермину, стопдиар. Частота стула уменьшилась до 5 раз в день, рвота не повторялась, температура в норме. 

Мама заметила, что памперс ребенка с ночи сухой, мальчик стал вялым, к обеду температура повысилась до субфебрильной и в стуле появились прожилки крови. Учитывая развитие олигоанурии, а также нарастание уровней мочевины и креатинина на фоне сохранения анемии и тромбоцитопении, ребенок с диагнозом «ГУС Д+, ОПН, олигоанурическая стадия» переведен в детский диализный центр.

Состояние при поступлении тяжелое. В сознании. Кожные покровы бледные, чистые, легкая пастозность век. АД 132/86. Стул 1 раз, жидкий без патологических примесей. При катетеризации мочевого пузыря катетером Фолея 8F мочи не получено.

Гемоглобин 70 г/л, лейкоциты 18109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 69109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 2+, гипохромия 2+, тяжелый метаболический ацидоз, общий белок 40 г/л, альбумин 26 г/л, креатинин 333,6 мкмоль/л, мочевина 23,6 ммоль/л. Повышение АлАТ — в 1,8 раза, АсАТ — в 2 раза, лактатдегидрогеназы — в 5 раз выше верхней границы нормы. Электролиты в норме, С-реактивный белок 24 мг/л, в коагулограмме увеличен уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов в 3,4 раза. Тест на антиэритроцитарные антитела (прямая проба Кумбса) отрицательный. Снижен уровень С3-фракции комплемента — 0,56 г/л (норма 0,9–1,8 г/л) при нормальном уровне С4 — 0,18 г/л (0,1–0,4 г/л). 

Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов положительный, на антиген E. coli О157:H7 — отрицательный. 

На УЗИ выявлены увеличение обеих почек, диффузные изменения паренхимы, выраженное обеднение интраренального кровотока. Принимая во внимание вышеуказанные показатели, выставлен диагноз «STEC-ГУС, тяжелой степени В. ОПН, анурическая стадия». Учитывая анурию более суток, показана заместительная почечная терапия, решено использовать гемодиализ.

Во время госпитализации у ребенка сохранялась артериальная гипертензия, требовавшая назначения антигипертензивных лексредств (амлодипина, эналаприла, метопролола). Трижды переливалась эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами, и трижды — альбумин. С момента поступления и на протяжении последующих 4 дней проводилась инфузионная терапия, включавшая частичное парентеральное питание (глюкозу, аминокислоты). Антибактериальная терапия также использовалась с первых суток поступления в центр — цефотаксим в 50% дозе от стандартной (12 дней).

Анурия сохранялась 10 суток, уровень тромбоцитов нормализовался на восьмой день. Ребенку потребовалось 6 сеансов гемодиализа, а весь курс заместительной терапии длился 11 суток. 

К моменту выписки из стационара уровни мочевины, креатинина, С3-фракции комплемента нормализовались, сохранялись легкая анемия (гемоглобин — 105 г/л), небольшие изменения в общем анализе мочи (белок — 0,161 г/л, эритроциты — 6–8/1) и артериальная гипертензия, для контроля которой требовался прием трех антигипертензивных препаратов: амлодипина, эналаприла и метопролола.

Ошибка заключалась в том, что родители стали лечить ребенка стопдиаром (нифуроксазидом), хотя показаний для этого не было.
Под действием лексредства произошло разрушение E. coli O157, высвободилось большое количество веротоксина, который привел к некрозу энтероцитов (появление крови в кале), а после всасывания в кровоток — и к повреждению эндотелиоцитов сосудов почек с их последующим тромбозом. 

Только у 10% детей, инфицированных энтерогеморрагическими E. coli, развивается ГУС, а факторы, способствующие этому, — использование антибактериальных и антиперистальтических средств.

Пациент Д., 6,5 года. 16 февраля родители обратились в детскую инфекционную больницу с жалобами на слабость ребенка, снижение аппетита, повышенную утомляемость в течение недели. Последние 3 дня по утрам присоединялась рвота, появилась желтушность кожи. Со слов взрослых, в течение 2 недель у Д. не было симптомов ОРИ или ОКИ. После получения лабораторных данных исключен гепатит. 

Общий анализ крови: гемоглобин 73 г/л, лейкоциты 5,2109/л, тромбоциты 30109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 1+. Биохимический анализ крови: креатинин 109 мкмоль/л, мочевина 24 ммоль/л, АлАТ, АсАТ в пределах нормы, билирубин общий 36 мкмоль/л, прямой 8,5 мкмоль/л. Общий анализ мочи: цвет бурый, белок 2,8 г/л, лейкоциты 2–3/1, эритроциты 2–3/1. 

Ребенок нуждался в стимуляции диуреза фуросемидом (титрование до 5 мг/кг/сутки) для поддержания адекватного уровня. С диагнозом «Гемолитическая анемия. ГУС?» пациент переведен в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии. 

Сохранялось тяжелое состояние, суточный диурез на фоне увеличения дозы фуросемида до 10 мг/кг/сутки постепенно снижался. 
Общий анализ крови: гемоглобин 59 г/л, ретикулоциты 28‰, лейкоциты 6,4109/л, тромбоциты 21109/л, слабовыраженный пойкилоцитоз за счет шизоцитов (около 10%). Биохимический анализ крови: креатинин 188 мкмоль/л, мочевина 26 ммоль/л.
Прямая и непрямая пробы Кумбса отрицательные. Общий анализ мочи: белок 1,82 г/л, лейкоциты 2–4/1, эритроциты 10–15/1. Для проведения заместительной почечной терапии с диагнозом «ГУС» мальчик переведен в детский диализный центр.

При поступлении состояние тяжелое, обусловлено анемией, интоксикацией из-за азотемии,  нарушением водного (олигурия) и электролитного баланса, артериальной гипертензией (АД 165/110). 

Гемоглобин 58 г/л, лейкоциты 9,7109/л, тромбоциты 62109/л, креатинин 205 мкмоль/л, мочевина 39 ммоль/л, ЛДГ в 7,3 раза больше нормы, калий 5,4 ммоль/л, белок 1,94 г/л, эритроциты 4–6/1. Тест на антиэритроцитарные антитела отрицательный. Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов, на антиген E. coli О157:H7 отрицательный. Диагноз «ГУС Д– тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Начата заместительная почечная терапия — гемодиализ. Проведена пункционная нефробиопсия: картина, характерная для ГУС, признаки мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Гемодиализ продолжался до 22 марта, когда появилась положительная динамика — нормализовался диурез, снизились показатели азотемии (креатинин 121 мкмоль/л, мочевина 18 ммоль/л). Затем в связи со значительным нарастанием азотемии и снижением диуреза ребенок вновь переведен на гемодиализ. Низкий уровень С3-фракции комплемента (0,65 г/л) сохраняется, при этом С4 в норме — 0,39 г/л (через 2 месяца после дебюта заболевания). Отмечено повторное повышение ЛДГ (25 марта — 826 Е/л, 13 апреля — 1 332,2; норма — менее 764). Почти месяц получал глюкокортикостероиды — 0,5 мг/кг преднизолона. 
Диагноз «атипичный ГУС, тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Назначена плазмотерапия для дотации дефектных факторов комплемента, дефицит которых способствует микротромбозу почечных сосудов. Поскольку ребенок проходил гемодиализ и избыток жидкости ликвидировался, решено перейти на ежедневные инфузии свежезамороженной плазмы (1-й день — 20 мл/кг, 2–14-й день — 10 мл/кг) и не использовать плазмообмены. Результата при такой терапии достичь не удалось, ребенок по-прежнему оставался диализозависимым.

16 мая диагностирована терминальная почечная недостаточность как исход аГУС. 27 мая имплантирован перитонеальный катетер, с 3 июня переведен на автоматический перитонеальный диализ.

Утром 2 июня пациент не смог подняться с постели, жаловался на слабость в левой руке и ноге, ухудшение зрения. Экстренно организована консультация невролога, проведена КТ головного мозга. Заключение невролога: энцефалопатия смешанного генеза с наличием очаговой неврологической симптоматики (правосторонний птоз, анизокория, правосторонний парез лицевого нерва, левосторонний гемипарез) с наличием выраженных цереброваскулярных нарушений. Появление неврологической симптоматики характерно для аГУС.

В последующем ребенок выписан, амбулаторно получал ночной автоматический перитонеальный диализ. 

Диагноз «аГУС» предполагает высокий риск возврата заболевания в трансплантат (от 30 до 100%). Постановка в лист ожидания почечного трансплантата невозможна без молекулярно-генетического исследования, призванного выявить дефектные гены, которые кодируют ряд белков системы комплемента. При обнаружении дефектных генов, кодирующих фактор Н или другие факторы, синтезирующиеся в печени (см. табл. 5), необходима пересадка не только почки, но и печени (либо после пересадки почки назначать лексредство, блокирующее образование мембраноатакующего комплекса (С5–С9) комплемента, — экулизумаб). 
Если такую возможность не предусмотреть, возврат заболевания происходит в ближайшие месяцы после пересадки, трансплантат не будет функционировать.

Врачи предприняли ряд усилий, организовав молекулярно-генетический анализ в Институте фармакологических исследований Mario Negri (Бергамо, Италия), где многие годы занимаются проблемой аГУС. Исследование всех факторов комплемента заняло почти 3 месяца. 

Мутации генов, кодирующих основные белки системы комплемента, не выявлены, но подтверждены низкие уровни С3-фракции комплемента. Образцы крови пациента решено использовать для дальнейших исследований в поиске других, пока неизвестных факторов, участвующих в патогенезе аГУС. 

Данное заключение позволило 11 октября поставить пациента в лист ожидания почечного трансплантата, а 8 декабря следующего года ему успешно выполнена трансплантация донорской почки. Уже более 2,5 года сохраняется удовлетворительная функция трансплантата.


Медицинский вестник, 12, 17 октября 2016



 

 Поделитесь