Главная Университет Университет в СМИ Лабораторный хвост не подвел

Лабораторный хвост не подвел



 Бытует мнение, что депрессия — следствие перенапряжения от высокого темпа современной жизни и придумали ее бездельники, не способные найти место под солнцем. Но она была всегда. Просто прежде о депрессивном состоянии в народе говорили: «дурью мается». Гиппократ описывал симптомы этой «дури» еще в IV веке до н. э. И утверждал, что болезнь возникает от избытка черной желчи. 
 

На мифическую черную желчь сегодня мы, конечно, не грешим. Но бороться с бедой толком не научились. Известно, что корень зла — в недостаточной активности биогенных моноаминов в различных отделах центральной нервной системы. 

— Отсутствие прогресса в борьбе с заболеванием объясняется тем, что основная методика лечения — монотерапия антидепрессантами — недостаточно эффективна более чем у 60% пациентов, причем действенность повторных курсов прогрессивно уменьшается при нарастающей резистентности к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), — поясняет доцент кафедры фармакологии БГМУ кандидат мед. наук Александр Гайдук (на снимке). — Только 35% больных достигают полной клинической ремиссии, а у 30% фармакотерапия антидепрессантами вообще нерезультативна, к тому же побочные действия препаратов из группы СИОЗС заставляют отказаться от лечения в 10–15% случаев. Еще с большей опаской воспринимаются неизбирательные блокаторы обратного захвата моноаминов, такие как амитриптилин и венлафаксин.

Они более эффективны, однако из-за побочных явлений хуже переносятся. Остается психотерапия — средство довольно дорогостоящее и не всегда доступное. Поэтому считают перспективным использование комбинаций антидепрессантов, различающихся как по фармакологическим и фармакокинетическим параметрам, так и по особенностям клинических и побочных действий. Исследования убеждают, что одновременное назначение нескольких антидепрессантов, дополняющих друг друга благодаря синергической активации разных моноаминергических нейротрансмиттерных систем, смягчает нежелательные последствия. 

К этой мысли ученые-медики пришли, преодолев сомнения, порожденные горьким опытом мировой клинической практики. Дело в том, что попытки применить подобные комбинации делались еще в 1960–70-е годы. Причем не только исследователями, но и практикующими врачами, которые на свой страх и риск пробовали назначать разные препараты одновременно. 

Но из-за несовершенства антидепрессантов первого поколения, обладавших широким спектром побочных реакций вследствие низкой избирательности действия на мозг, негативное влияние каждого из них зачастую просто суммировалось. В результате мог развиться, например, серотониновый синдром с характерными для него гипертермией, головной болью, ажитацией, психозами. В тяжелых случаях такое лечение заканчивалось судорогами, комой и летальным исходом…

К счастью, появились дружественные организму антидепрессанты с более легкой «побочкой», и попытки создать на их основе действенные комбинации возобновились в разных странах. Начиная с 2011 года такая работа, поддержанная Белорусским республиканским фондом фундаментальных исследований, выделившим грант в 2013-м, ведется и на кафедре фармакологии БГМУ. «Экспериментальное обоснование комбинированного применения антидепрессантов» — так называется тема, которую развивает Александр Гайдук. 

И весьма успешно. За этот срок в доклинических исследованиях изучены более 30 комбинаций антидепрессантов, из них 5 пар оказались синергическими. Заметим, что фармакологический синергизм — явление взаимного повышения эффективности лексредств при совместном применении (по сравнению с изолированным). Он не только оправдывает комбинации с позиции результативности лечения, но и позволяет уменьшить дозы каждого из компонентов, минимизируя побочные эффекты и риски. 

В экспериментах установлено, что переносимость наиболее удачных комбинаций оказалась сопоставимой с таковой отдельных соединений, входящих в их состав. Удалось определить несколько пар антидепрессантов, которые ни в коем случае нельзя сочетать по причине их антагонизма, а также дуэты, не обладающие преимуществами над отдельными компонентами.

Впрочем, хотя найденные синергические комбинации уже защищены патентами, речь о клинической практике пока не идет. Опыты проводились на животных, и на этом этапе было важно установить принципиальный факт синергизма. А в каких именно соотношениях и дозировках антидепрессанты будут давать наиболее выраженный эффект у человека, определят только при работе с добровольцами. 

Насколько можно доверять экспериментам, поставленным на животных? У нас разная физиология, и, по моим представлениям, подопытные мыши испытывают не депрессию в человеческом понимании, а лишь стресс. Не окажется ли так: что хорошо для грызуна — неприемлемо для человека?

Александр Гайдук убежден: сомневаться в достоверности результатов не стоит. 

— Опыты на животных, т. е. на экспериментальных моделях, ставились в строгом соответствии с принятой мировой практикой, — говорит ученый. — Тестам «вынужденное плавание» (тест Порсолта, или forced swimming test — FST) и «подвешивание за хвост» (tail suspension test — TST) более 40 лет, они достоверны и обладают высокой прогностической ценностью и воспроизводимостью, в т. ч. для опытов с антидепрессантами. Стараясь удержаться на поверхности воды в глубоком сосуде (это опыт для крыс) или делая попытки освободиться из захвата (тест на мышах), животные спустя какое-то время теряют надежду и перестают бороться. К слову, утонуть или получить повреждения они не могут — мы не допустим. 

Процессы в мозгу грызунов при впадении в ступор вполне сопоставимы с теми, что происходят у человека, отчаявшегося найти выход из тяжелой жизненной ситуации. Косвенно это подтверждается результатом применения антидепрессанта. У животного уменьшается промежуток иммобильного состояния, оно гораздо дольше борется за жизнь. То же самое и с человеком, принимающим лекарство: он выходит из заторможенности и быстрее возвращается в норму. 

Гарантию достоверности тестирования дают и принципы комбинаторной фармакологии, на которых построена экспериментальная работа. Выборочное исследование комбинаций антидепрессантов подразумевало изучение на линейных животных дозовой зависимости двух препаратов по отдельности, а затем тестирование их в тех же количествах, но уже при одновременном приеме. Использовали методику американского ученого (T. Chou), для чего впервые разработали специальный интерактивный алгоритм изучения комбинаций лекарственных средств. Он помогает определить характер взаимодействия антидепрессантов непосредственно в эксперименте.

В итоге было установлено, что пары венлафаксин — сертралин, венлафаксин — эсциталопрам,  амитриптилин — сертралин, амитриптилин — эсциталопрам, венлафаксин — амитриптилин обладают синергическим характером взаимодействий, и их можно использовать для дальнейших клинических испытаний. А вот комбинация миансерина и амитриптилина дала эффект слабее, чем каждый из них по отдельности — речь идет о выраженном антагонизме. 

Врачи должны знать об этих особенностях, и ученые стараются полнее их информировать. Материалы опубликованы в 10 научных журналах, рекомендованных ВАК, внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии, в научно-исследовательскую деятельность лаборатории экспериментальной медицины, фармакологии и токсикологии НИЧ БГМУ.

Как только удастся получить финансирование и будет достигнута договоренность с заинтересованными партнерами смежных специальностей, начнутся пилотные исследования в клинике и подбор терапевтических доз препаратов. В результате могут появиться изменения в протоколах лечения депрессивных расстройств (пока предусмотрена монотерапия антидепрессантами). Вероятно и создание новых препаратов на основе сочетаний различных антидепрессантов. В помощь врачам и на благо пациентам.

По данным ВОЗ, около 15–20% населения планеты в течение жизни переносят хотя бы один эпизод депрессивного расстройства, и эта напасть на четвертом месте среди причин заболеваемости в мире. К 2020 году проблема может выйти на вторую позицию, уступив только сердечно-сосудистой патологии.

Дмитрий Патыко
Анна Бергман
Медицинский вестник, 14 июня 2016

 

 Поделитесь